Negishi反应Ni 催化的碳(sp2)-碳和碳(sp2)-杂交叉偶联反应

2005年第25卷有机化学Vol.25,2005第12期,1508～1529ChineseJournalofOrganicChemistryNo.12,1508～1529*E-mail:[e-mail]10,2004;revisedApril4,2005;acceptedApril20,2005.国家自然科学基金(No.20472079)资助项目.·综述与进展·Ni催化的碳(sp2)-碳和碳(sp2)-杂交叉偶联反应李哲傅尧刘磊郭庆祥*(中国科学技术大学化学系合肥230026)摘要综述了Ni催化的碳(sp2)-碳和碳(sp2)-杂交叉偶联反应.主要反应类型有:Heck反应、Sonogashira反应、Kumada-Corriu反应、Negishi反应、Stille反应、Suzuki反应、Ullmann反应、C—N偶联反应、C—O偶联反应、C—P偶联反应和C—S偶联反应.详细地介绍了各个反应的底物要求、反应条件、反应选择性和产率.最后,我们对Ni催化的反应机理研究也作了总结.关键词镍;交叉偶联;催化反应;反应机理Ni-catalyzedC(sp2)-carbonandC(sp2)-heteroatomCross-couplingReactionsLI,ZheFU,YaoLIU,LeiGUO,Qing-Xiang*(DepartmentofChemistry,UniversityofScienceandTechnologyofChina,Hefei230026)AbstractNickel-catalyzedC—CandC-heteroatomcross-couplingreactionsarereviewed.ThereactionsincludeHeckreaction,Sonogashirareaction,Kumada-Corriureaction,Negishireaction,Stillereaction,Su-zukireaction,Ullmannreaction,C—Ncoupling,C—Ocoupling,C—Pcoupling,andC—Scoupling.Thesubstrates,reactionconditions,selectivitiesandyieldsofthesereactionsaredescribed.ThemechanisticstudiesonNi-catalyzedreactionswerealsosurveyed.KeywordsNi;cross-coupling;catalyticreaction;reactionmechanism卤代芳烃或者烯烃与亲核性碳原子或者杂原子之间的催化偶联反应(Eq.1)是近年来有机化学研究中的一项重要成就.这是由于卤代芳烃或者烯烃中的碳原子采用sp2杂化,因而传统的SN2取代反应对这一类偶联并不奏效.为了实现偶联的效果,传统的合成不得不采用先连接成环再芳构化的迂回策略.相比之下,现代的碳(sp2)-碳和碳(sp2)-杂催化偶联反应高效而经济,因而已经成为有机合成中不可缺少的一个手段.它被广泛应用于医药、农药、以及精细化工品的各种合成实践之中,并为社会带来了显著的经济效益[1].在诸多碳(sp2)-碳和碳(sp2)-杂偶联反应里,过渡金属的催化起着关键的作用.对于这方面的研究,最早可以追述到Kharasch时代[2].他与随后Kochi等的研究[3]向人们显示了在Fe,Co,Ni,Cu,Ag等多种过渡金属盐的存在下,亲核性碳(主要是格氏试剂)能够与卤代烃直接发生偶联.然而,由于Kharasch和Kochi研究的反应往往产物复杂而且产率较低,这些早期的研究并没有被人们重视.直到1970年,Yamamoto等[4]提出了Ni的氧化加成以及还原消除反应机理.随后Corriu与Kumada各自独立地发现了真正具有使用价值的Ni催化碳-碳偶联反应[5,6].1975年,Murahashi,Sonogashira,Negishi和No.12李哲等：Ni催化的碳(sp2)-碳和碳(sp2)-杂交叉偶联反应1509Hayashi等又发现了高效的Pd催化碳-碳偶联反应[7].在此之后,Ni和Pd的催化偶联受到了越来越多研究者的注意,并涌现出诸如Stille,Negishi,Suzuki以及Normant等一系列的人名反应.同时,C—N,C—O,C—P以及C—S等C(sp2)-杂偶联反应也得到了长足的发展.经过大量系统的研究,Ni和Pd催化的碳(sp2)-碳和碳(sp2)-杂偶联反应最终发展成为现代有机合成所不可缺少的关键方法[8].目前,绝大多数的催化偶联反应使用钯盐作为催化剂.这是由于钯盐催化的反应具有条件温和、底物适用性较广以及催化转换数(Turnover)较高等优点.然而,人们也对镍盐催化的偶联反应产生了极大的兴趣.这不仅是由于镍盐远远较钯盐便宜,而且还由于镍盐可能催化一些钯盐不能催化偶联反应.此外,即使是同样的偶联反应,镍盐催化可能产生与钯盐催化不同的官能团选择性、区域选择性以及立体选择性等.为此,有必要继续深入地研究镍盐催化的偶联反应.为了系统地总结已有的知识,我们在此对镍盐催化的偶联反应作一个详尽的综述.1反应类型1.1C—C偶联反应碳(sp2)-碳偶联反应中的sp2碳可以来自于芳环,也可以来自于烯烃.亲核性碳原子则通常来自于C—C双键(Heck反应)、C—C叁键(Sonogashira反应)、C—Mg键(Kumada-Corriu反应)、C—Zn键(Negishi反应)、C—Sn键(Stille反应)以及C—B键(Suzuki反应).此外,在某些情况下C—X(X＝Cl,Br,I)键中的碳原子可以还原偶联到碳(sp2)上.这种还原偶联反应通常被称为Ullmann反应.1.1.1Heck反应Mizoroki和Heck[9]分别于1971和1972年独立地发现了Heck反应.随后Heck将此反应发展成为一种有机合成中广泛应用的方法[10].通常情况下,Heck反应由钯的配合物催化.Heck反应的通式见Eq.2,偶联一般发生在烯烃没有取代基的一端,产物主要是E式构型.卤代烃的活性是I最大,Br次之,Cl活性最低.卤代芳烃上有吸电子基团和贫电子的烯烃反应产率更高,反应的立体选择性较好,分子内的Heck反应是成环的有效手段[11],但是总体看来,Ni催化的Heck反应的产率仍然偏低.NiCl2(Ph3P)2是较早用于Heck反应的镍盐催化剂[12],但是其催化的反应产率不高,而且会产生两种副产物.反应分成两步进行,卤代芳烃在第二步中被加入到反应混合物中(Scheme1).生成的交叉偶联产物的双键全部都是E式构型.Scheme1为了消除上述的副反应,Iyer等使用Ni[P(OPh)3]4或Ni[P(OEt)3]4作催化剂,进行了多种卤代芳烃或卤代烯烃与烯烃之间的偶联反应[13](Eq.3),得到了较好的产率.这种催化剂克服了NiCl2(Ph3P)2不稳定的缺点,可以一次将反应物和催化剂混合在一起,产物也是全部是E式构型.除了烯烃,一些炔烃也可以在这个条件下和卤代烃反应.使用Ni[P(OEt)3]4催化的反应速率要比Ni[P(OPh)3]4快,而使用PPh3做配体的Ni催化反应速率则更快.除了上述均相催化体系,Bhanage等发展了基于Ni-TPPTS(TPPTS:triphenylphosphinetrisulfonateso-diumsalt)的多相催化剂[14,15].Ni(OAc)2和TPPTS被溶解在乙二醇中,然后吸附在硅胶上,再将制备好的硅胶催化剂和反应物混合,以甲苯作溶剂(Eq.4).产物的选择性和均相催化体系相同,也是100%的E式产物;转化率稍低于均相体系,但是加大硅胶催化剂的用量可以明显地提高转化率.乙酸钾作为无机碱和三乙胺、嘧啶等有机碱相比,具有易于和产品分离,以及不会将镍从固相中溶解出来的优点.反应结束后,硅胶很容易过滤出来,溶液中没有残留的镍,而且过滤出的硅胶催化剂可以重复使用多次,产率基本不变.其它的金属,例如钯,也可以在类似的条件下催化这个反应.Ni催化剂的活性和选择性次于钯,而好于铑、钌、钴、铂等催化剂.1510有机化学Vol.25,20051.1.2Sonogashira反应炔烃也可以和卤代烃发生和Heck反应类似的反应,通常称为Sonogashira反应[16].该反应适合于Br,I取代的芳烃或者苯和苯乙炔的偶联,氯代烃难以反应,卤代烃上的双键构型会保持,有较高的化学选择性和区域选择性.Beletaskaya等发现Ni(PPh3)2Cl2可以催化碘苯和苯乙炔的反应[17].含有吸电子或者给电子取代基的苯乙炔和碘苯都有较高的偶联产率(Eq.5),但是3-溴喹啉和苯乙炔的产率只有27%.随后,Wang等使用超细微Ni粉(直径约100nm)作为催化剂,扩大了这个反应的适用范围(Scheme2)[18].超细微Ni粉对于反应是不可缺少的.如果换成100目的Ni粉,则只能得到痕量的产物.溶剂和碱的选择对于产率有重要的影响.反应用过的Ni粉还可以回收使用,催化活性基本不变.Scheme21.1.3Kumada-Corriu反应1972年,Corriu与Kumada各自独立地发现了Ni催化的取代芳烃或者烯烃与格氏试剂之间的碳碳偶联反应[19].Kumada-Corriu偶联反应的通式见Eq.6.其中X是一个离去基团,通常是卤素,但也可以是OTf,OMs,CN,SR,SeR等其它的离去基团.Kumada-Corriu反应是合成不对称C—C键的有效方法.Ni催化剂对于Br,I取代的芳香烃和烯烃与格氏试剂的偶联有很好的效果,最近的一些研究又将其应用范围扩大到了F、烷氧基和烷硫基取代的芳烃,以及卤代烷烃,但是由于格氏试剂很活泼,对于羰基、氰基等基团的兼容性较差.反应对于卤代烯烃上的双键一般是构型保留的,具有立体专一性,而对于格氏试剂上的双键一般是生成E、Z两种构型的混合物.当使用2级以上碳的格氏试剂时,往往容易发生β-H消除,降低产率[15],另外,产物也会出现新的手性中心,如果采用手性的膦配体,就会观察到对映体过量(ee).例如,使用手性配体的镍催化剂时,卤代苯和格氏试剂2-丁基镁合溴反应生成的产物2-苯丁烷(Eq.7)会偏向两种对映异构体中的一种,同时还生成少量的异构产物[20].产物的光学纯度和优势对映体构型与溶剂、卤素的性质、手性配体和添加剂都有关系(表1).当格氏试剂与溴苯的摩尔比为1∶3时,产率一般大于80%,产物的光学纯度达到最大.再增加格氏试剂的用量,光学纯度反而下降.在这几种配体中,使用6的产物光学纯度最高,但是产物的异构率也最大.在乙醚溶剂中,2～7几种配体催化得到的产物的优势对映体构型总是和手性配体的相同,但是在使用2作配体时,甲基叔丁基醚溶剂会使产物的构型反转.此外,当格氏试剂中含有BuOMgX时,产物的光学纯度会变大.有趣的是,加入少量的碘化镁(1%～3%),也会使氯代格氏试剂和氯苯偶联的产物构型反转,同时光学纯度提高;但是,对于相应的含溴反应物就不会发生构型反转.表1不同配体和溶剂对产物光学纯度的影响Table1Influenceofligandsandsolventsonopticalpurityofproducts卤素X配体异构率/%光学纯度(构型)溶剂BrBrBr2255.53139.9(R)17.7(S)43.1(S)乙醚甲基叔丁基醚乙醚氟代芳烃由于C—F键很稳定,较难和格氏试剂偶联,因而需要一个富电子的金属原子中心来激发C—FNo.12李哲等：Ni催化的碳(sp2)-碳和碳(sp2)-杂交叉偶联反应1511键,而且空间位阻大的配体有利于这类反应.选用8或者使用Ni(acac)2和10的混合物作为催化剂,可以进行多种氟苯和溴格氏试剂的偶联,产率大多在80%以上(Eq.8)[21].由于不能观察到氟苯和8的氧化加成,而且Ni(acac)2的摩尔比为1∶1时有最好的