地屈孕酮

地屈孕酮–维持成功妊娠达芙通®特点改良的孕酮，孕激素的首选地屈孕酮的来源山药薯蓣类大豆改良的孕酮，孕激素的首选地屈孕酮的来源从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元黄体酮地屈孕酮紫外光照射技术口服黄体酮•须微粒化后才可被生物利用•甾体负荷大•非-孕激素样代谢产物•嗜睡地屈孕酮•口服低剂量生效•甾体负荷小•单一的孕激素效应•专利技术•九个步骤•九个月时间•花费昂贵改良的孕酮，孕激素的首选天然孕激素（黄体酮）和达芙通化学结构比较CH3COCH3CH3OH天然孕激素黄体酮CH3COCH3CH3OH地屈孕酮逆转甾体碳原子6-7之间多了一个双键9、10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向改良的孕酮，孕激素的首选孕激素类药物的受体亲和力孕激素类药物PRARERGRMR孕酮500010100地屈孕酮750______醋酸环丙孕酮(17α-羟孕酮)906068醋酸甲羟孕酮(17α-羟孕酮)1155029160炔诺酮（19-去甲基睾酮）7515000左炔诺孕酮（19-去甲基睾酮）150450175SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S/-S16药理学研究孕激素引起绝经后妇女子宫内膜腺上皮的形态变化形态学总评分100806040200无孕酮炔诺酮甲基炔诺酮甲羟孕酮达芙通®孕酮100200300510202.55100.0750.150.50.3512.5510育龄期女性分泌期内膜最佳形态学评分此试验的绝经后妇女子宫内膜经雌激素预处理各药物剂量mg/dKingRJ,WhiteheadMI.Assessmentofthepotencyoforallyadministeredprogestinsinwomen.FertilSteril1986;46:1062-1066.改良的孕酮孕激素的首选独特化学结构弯曲的分子结构源于和天然孕激素相比：6、7位碳原子间多了一个双键9位碳原子上的氢原子和10位碳原子上的甲基正好和天然孕激素反向口服低剂量生效达峰时间在0.5至2.5小时之间口服地屈孕酮的效价是口服微粒化黄体酮的20倍专一孕激素作用高选择性表现孕激素作用而无其它激素副作用：无雄激素效应：无多毛、皮脂溢和痤疮无盐皮质激素作用：无水肿、血压升高和体重增加无糖皮质激素作用：不会发生静脉血栓卓越安全性和耐受性不影响体重,糖耐量,血压或血脂对凝血或肝功能无显著影响3000万患者的成功经验，其中1000万为孕妇用于保胎预防流产治疗改良的孕酮，孕激素的首选•达芙通®•唯一一个做过深入保胎机理研究的孕激素药物•PIBF（孕酮诱导的封闭因子）学说的创立者习惯性流产的病因•病因明确者（50-60%）-遗传性-解剖性-内分泌性-感染性-体液抗体（抗心磷脂抗体）•病因不明者（40-50%）-免疫抑制不足-母体免疫反应-母体Th1细胞因子应答增强-母体Th2细胞因子平衡削弱RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.SPONTANEOUSRECURRENTABORTIONCauses:Explainable(50-60%)geneticinfectiousendocrineautoimmunologicSLE,AnticardiolipinAbsUnexplained(40-50%)allogenicimmuneresponsetowardspaternalantigensR.Raghupathy(1999)排斥的免疫途径Th1:T辅助细胞1型NK:自然杀伤细胞•抗体介导•Th1细胞介导•NK细胞介导抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护•对称性ABs•结合•效应器功能补体激活细胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不对称ABs•结合•无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用封闭ABs(隐匿胚胎抗原)导致流产胚胎保护Th1细胞介导的胚胎毁损•“血管自主性截断”↑fgl2(凝血因子IIa)↑凝血血管炎↓胚胎血供••激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞导致流产Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1应答为主Th1细胞因子触发NK细胞介导的胚胎毁损导致流产Th1TNFαIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蜕膜NK细胞活性+IL-2和TNFa使NK细胞转为LAK细胞胚胎保护性免疫调节--PIBFTh1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调节流产妊娠IL-4IL-10TGF-ß2IL-2-IFNTNF-a达芙通®的PIBF诱导作用PIBF阳性细胞(%)Szekeres-BarthóJ.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):43.地屈孕酮浓度µg/ml01020304050601.5361225501000习惯性流产和先兆流产的治疗--临床研究比较达芙通®与标准治疗降低习惯性流产的疗效一项随机临床试验目的评价与标准治疗相比,孕早期使用达芙通®(或hCG)改善复发性（习惯性）流产患者妊娠结局的疗效El-ZibdehMY.FertilitySterility1998;70(1S):77-78.•全面检查后诊断为原因不明的习惯性流产患者•前瞻性随机48例患者–达芙通®10mg口服,每日2次36例患者-hCG5000IU每4天,肌注(Profasi®orPregnyl®)30例患者不接受药物治疗•治疗在妊娠试验阳性后立即开始并持续至孕12周治疗协议流产率流产率(%)14.616.7200510152025达芙通®组(7/48)hCG组(6/36)对照组(6/30)**p0.05比较达芙通®与标准治疗对先兆流产的疗效一项随机临床试验目的评价达芙通®与标准治疗相比能否改善患者妊娠结果El-ZibdehMY,presentedinHongKong2001.入选标准•轻或中度阴道流血者•胚胎或妊娠物未见排出者•无系统性疾病或发热•超声波检查结果与孕龄相符者•前瞻性随机86例患者–达芙通®10mg口服,每日2次60例患者接受标准治疗•治疗起自患者出现出血直至出血停止1周后治疗协议流产率对照组(15/60)流产率(%)17.425051015202530达芙通®组(15/86)**p0.05地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局、激素水平及孕酮诱导的封闭因子(PIBF)浓度的影响研究方法：分组：治疗组：27例先兆流产妇女连续服用地屈孕酮（30–40mg/天）10天对照组：16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照。观察和测定项目：（开始前和治疗10天后）血清孕酮尿PIBF的浓度AmericanJournalofReproductiveImmunologyAJRI2005;53:166–71表1:先兆流产和正常妊娠母亲相关参数的比较先兆流产（n=27）正常妊娠组(n=16)P值母亲年龄(岁；均数±SD)27.7±4.2026.13±3.50NS产次（均数±SD）1.63±0.841.75±1.29NS第一次取样时孕周（周；均数±SD）7.94±2.828.79±2.47NS第二次取样时孕周（周；均数±SD）9.48±2.7610.36±2.37NS两次取样的间隔（天；均数±SD）10.04±3.6010.25±2.46NS吸烟人数n（％）n=6(22.2)n=4(25.0)NS小学文化所占比例[n(%)]n=3(11.1%)n=0NSPIBF(pg/ml)测量Ⅰ（均数±SD）测量Ⅱ（均数±SD）P值先兆流产组（n=27）453.3±496.31291.6±1132.90.008正常妊娠组（n=16）1057.9±930.81831.6±1979.20.26P值0.001NS表2:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女尿液中PIBF浓度的影响表3:地屈孕酮对妊娠结局的影响先兆流产（n=27）正常妊娠组(n=16)P值稽留流产3/271/16NS早产2/270/16NS分娩时孕周（周；均数±SD）39.2±2.2539.5±1.12NS新生儿体重（g;均数±SD）3373.57±789.643436.67±343.11NS表4:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女血液中孕酮和雌二醇浓度的影响测量Ⅰ（均数±SD）测量Ⅱ（均数±SD）Ⅰ/Ⅱ孕酮（ng/ml）先兆流产组（n=27）24.26±11.522.13±10.41.12正常妊娠组（n=16）21.95±9.528.18±9.560.91P值NS0.06雌二醇（pg/ml）先兆流产组（n=27）603.21±532.61042.11±907.70.87正常妊娠组（n=16）694.5±627.31092.52±757.10.65P值NSNS地屈孕酮对习惯性流产妇女淋巴细胞细胞因子生成的调节RaghupathyR,MutawaaE,MakhseedM,AziziehF,Szekeres-BarthoJ:BJOGpublishedonline1Mar2005结果地屈孕酮能够显著地抑制Th1细胞因子IFN-gamma(p=0.0001)和TNF-alpha(p=0.005)的生成。地屈孕酮诱导Th2细胞因子IL-4(p=0.03)和IL-6(p=0.017)的生成，从而导致Th1/Th2细胞因子比率的重要转变。孕酮受体拮抗剂－米非司酮可以拮抗地屈孕酮的疗效,这一点提示了地屈孕酮是通过孕酮受体发挥作用的。地屈孕酮诱导PIBF生成。•习惯性流产10mg口服,每日2次,直至妊娠20周•先兆流产40mg顿服后每8小时10mg直至症状缓解•安全且明确的药理学特征全球超过750万例孕妇的临床成功经验无任何致畸效应达芙通预防流产用法用量小结：1.孕酮对成功妊娠至关重要2.地屈孕酮为高活性口服孕激素（低剂量生效）3.地屈孕酮能显著降低流产发生率4.地屈孕酮与孕酮受体结合具有高选择性，无雄激素活性，故对胚胎无致女胎男性化作用5.地屈孕酮的抗流产免疫调节机制在动物实验中已得到证实6.临床进一步证明，地屈孕酮具有促进母胎界面PIBF形成从而促发保护性免疫调节和胚胎存活TheBirthofVenus达芙通为了女性健康