第三章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化-

第三章外源化学物在体内的生物转运与转化生物转运(biotranspotation)外来化学物在体内的吸收、分布和排泄的过程。生物转化(biotransformation)外来化学物的代谢变化过程。处置(disposition)：吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢(metabolism)、和排泄(excretion)四个过程（ADME过程）。消除(elimination)化学毒物的代谢和排泄的合称。※吸收、分布、代谢和排泄可能同时发生意义：（1）有助于阐明外源化学物毒作用的机制。（2）有助阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制。（3）可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒。第一节生物膜和生物转运生物膜（biomembrane）是将细胞或细胞器与周围环境分割开的半透膜，是细胞膜（cellmembrane,也称质膜）和细胞器膜的总称。生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物膜表面也含有少量的糖。生物膜的基本结构是一种可塑的、具有流动性的脂质与蛋白质镶嵌而成的双层结构（流动镶嵌模式，mosaicmodel）。液态镶嵌模型示意图糖类蛋白质脂质1.膜的脂质成分连续的脂质双分子层排列。2.镶嵌在脂质中的蛋白成分结构蛋白、受体、酶、载体或离子通道。3.生物膜的多孔性是某些水溶性小分子化合物的通道。生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境；②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所；③内外环境物质交换的屏障。外源化学物通过生物膜的方式：被动转运、主动转运和膜动转运。（一）被动转运(Passivetransport)：包括简单扩散（simplediffusion）、易化扩散(facilitateddiffusion)、滤过（filtration）。被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量的。1、简单扩散(simplediffusion)又称顺流转运。简单扩散方式的条件是：①膜两侧存在浓度梯度；②外源化学物必须有脂溶性；脂/水分配系数（lipid／waterpartitioncoefficient）是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配系数越大，经膜扩散转运的速率较快。③外源化学物必须是非解离状态。单纯扩散示意图特点：不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。注意：分配系数极高的外源化学物易存留在膜内，不易通过膜。对于只能全部溶于脂肪或全部溶于水或两者都难溶解的物质，都难以通过。2、滤过(filtration)是化学物通过生物膜上亲水孔道的过程。在渗透压梯度和液体静压作用下，大量水可经这些膜孔道通过，同时可作为载体携带小分子化合物或离子滤过。分子量＜100～200者可通过直径为4nm的孔道。分子量＜白蛋白分子（约60000）者可通过直径为10nm的孔道。3、易化扩散(facilitateddiffusion)或载体扩散、促进扩散。主指亲水化合物通过生物膜由高浓度--转运→低浓度，有载体（carrier）参加，不需消耗能量，可饱和。一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。（二）主动转运(activetransport)化学物由浓度低--转运→浓度高一侧，引起能量消耗。特点：（1）需有载体参加（2）载体有一定容量，可饱和（3）特殊选择性（4）两种结构相近物质可出现竞争抑制（5）需消耗一定能量（6）外源化学物可逆浓度梯度转运表3-1细胞膜对外源化学物主动转运系统名称缩写功能多药耐受蛋白（P-糖蛋白）mdr减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆汁分泌，胎盘屏障多耐受药物蛋白mrp尿排泄，胆汁排泄有机阴离子转运多肽oatp肝摄取有机阴离子转运体oat肾摄取有机阳离子转运体oct肾摄取，肝摄取，胎盘屏障核苷转运体nt胃肠道吸收二价金属离子转运体dmt胃肠道吸收肽转运体pept胃肠道吸收在毒理学上，主动转运方式对于被吸收后化学物的不均匀分布及从肾和肝脏排泄过程特别重要，而与吸收的关系较小。（三）膜动转运（cytosis）1.胞吞（endocytosis）通过生物膜的变形移动和收缩，把颗粒状物质或液滴包围起来最后摄入细胞内。吞噬（phagocytosis）：对颗粒物胞饮（pinocytosis）：对液滴2.胞吐（exocytosis）生物膜对化学物转运的影响，主要是阻留和屏障作用。但另一方面，在化学物通过生物膜的过程中，对膜的结构和功能有可能产生一定的毒作用。吸收（absorption）是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤，消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。第二节吸收外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应(first-passeffect)。例如，乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化，吗啡在小肠粘膜和肝内与葡萄糖醛酸结合。一.胃肠道吸收毒物可随食物、水或单独入消化道，毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是在口腔和直肠中，但主要是在小肠。毒物经胃肠道吸收主要涉及被动扩散、膜孔滤过、载体中介及吞噬或胞饮。主要以单纯扩散方式吸收。1、在胃肠吸收的原因：(1)小肠有无数皱褶和突起的绒毛，绒毛内含有毛细血管网包绕的淋巴管网。小肠总面积达300m2。绒毛和微绒毛使表面积增加了600倍，大大提高有效接触面积。(2)胃肠各段具有不同的PH，胃为2.0+,肠为6.6+，结肠为8.0+，所以有机酸、有机碱可分别在胃肠内通过简单扩散吸收。(3)经膜孔滤过:小肠上亲水孔道为4nm，主要见于分子量较小的水溶性分子。(4)哺乳动物胃肠具有吸收营养物和电解质多种特殊转运系统(嘧啶转运系统、铁转运系统、钙转运体)，有些毒物可经过竞争主动转运系统而吸收。(5)肠黏膜上皮细胞还具有吸收某些固体微粒的能力，这种颗粒通过吞噬和包饮而进入肠细胞，现证明直径可达数百nm。如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶。2.影响化学物吸收的因素（1）化学物质的理化性质：溶解度和分散度。（2）肠道蠕动情况：一般认为蠕动↓，毒物接触延长，吸收率↑。（3）胃肠道酸碱度。（4）其他原因：饥饿、胃排空减慢、胃肠道菌群。（5）多药耐受转运体（mdr）：把秋水仙碱、环胞霉素、长春新碱等化学物质排回肠腔。二．经呼吸道吸收空气中化学物进入机体的主要途径。以肺泡吸收为主，经肺吸收的速度相当快，仅次于静脉注射。（1）气体（gas）和蒸气（vapor）主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。受以下因素影响：A．取决于肺泡与血液中的浓度差血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）:呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为～。此系数愈大，气体愈易被吸收入血液。血气分配系数低的气态外源化学物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量（灌注限制性），在血液和气相之间达到平衡时间约为8-21min。血气分配系数高的气态外源化学物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率和深度（通气限制性），在血液和气相之间达到平衡的时间至少为1h。B．取决于气态物在血液中的溶解度溶解度越大，越易被吸收。一般水溶性大的物质在血液中的溶解度大。C．取决于毒物分配到其它组织的速度和排泄快慢。D．化学物水溶性不同，在呼吸道吸收部位不同。(2)气溶胶(aerosol)首要条件是附着在呼吸道表面。机理：A．离心力与惯性冲击（inertialimpaction）；B．重力沉降(sedimentation)；C．布朗运动或扩散(diffusion)附着粒子去向：吸收入血;咳出或吞入消化道;阻留；进入淋巴间隙或淋巴管。影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。不同直径的气溶胶颗粒可达肺脏的部位30μm——气管分支部；10μm——终末支气管；3μm——肺泡管；1μm——肺泡管和肺泡囊；0.3μm——部分沉积在肺泡，65%再呼出；0.1μm——部分沉积在肺泡，65%再呼出；0.03μm——部分沉积在肺泡，34%再呼出。（三）经皮（skin）吸收皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮吸收是外来化学物透过完整皮肤进入血液的过程。1、经皮吸收的途径(1)表皮脂质屏障：需通过紧密排列的角质层（限速屏障），再经多层细胞达到真皮，最后进入血液。(2)通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器，绕过表皮屏障，直接进入血液。仅占皮肤表面的0.1～1%，不占主要地位。2.经皮吸收一般分为两个阶段或两相（即穿透相和吸收相）第一阶段主要以简单扩散方式透过角质层的阶段。极性物质似乎是通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散;而非极性分子则溶解于并扩散通过蛋白细丝间脂质基质。非极性毒物的扩散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比。脂溶性物质越大穿透力越强；非脂溶性物质，特别是分子量大于300者不易通过。第二阶段包括毒物扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动、与真皮成分的相互作用以及化学物的水溶性。3.影响皮肤吸收的因素：1）外来化学物的理化性质：分子量大于300的物质不易通过无损的皮肤。2）角质层厚度：人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊腹部额部手掌足底。3）外来化学物的脂溶性：一般来说与oil/water分配系数成正比。经完整皮肤吸收，化学物必须具有高脂溶性和高水溶性，且脂/水分配系数接近于1的化学物最易经皮吸收。4）皮肤完整性5）其他：潮湿、高劳动强度、高温、强辐射、物种等。四．其他途径吸收眼、鼻泪管、鼻腔；实验：腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒。第三节分布毒物的分布(distribution)：是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液和分布至全身各组织细胞的过程。淋巴液的流动——在机体各部位的分布是不均匀的。——器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键的因素。——再分布（redistribution）。——不同化学物其特性不同有不同的分布。（如其在血液中存在的形态及穿透生物膜的能力等）二．毒物在组织中的贮存贮存库（storagedepot）：指毒物蓄积部位。贮存库中的毒物总是与血浆中的游离型保持动态平衡。外源化学物的贮存具有两重意义：一方面对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源化学物的量；另一方面可能成为一种游离型外源化学物的来源，具有潜在的危害。（一）血浆蛋白质作为贮存库暂时贮存库。血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能，尤其是白蛋白的结合量最高。结合型外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运，只能分布于血液中，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长外源化学物的毒作用。外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡。外源化学物-蛋白复合物的解离速率以毫秒计。不同的外源化学物与血浆蛋白的结合是有竞争性的。与血浆蛋白结合的差异也可导致外源化学物分布的物种差异。（二）肝和肾作为贮存库肝肾中化学物浓度可远高于血浆中的浓度。原因：1.生物膜的通透性：肝血窦是高度多孔性膜，肝实质细胞膜的通透性较其它细胞膜大。2.一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein）能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。（三）脂肪组织作为贮存库脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。通常对脂肪本身无影响，但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。（四）骨骼组织作为贮存库由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。如氟离子可替代羟基磷灰石晶格基质中的OH，使骨氟含量增加，而铅和锶则替代了骨质中的钙而贮存在骨中。两重性。三．特殊的屏障屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。主要的屏障有血脑屏障和胎盘屏障等，但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的