糖皮质激素类药系列

糖皮质激素类药临床应用的糖皮质激素类药大多是半合成品，常用药有可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等，其作用大同小异，惟作用强弱、维持时间长短及对水盐代谢、糖代谢的影响大小有差异。1.药理作用（1）抗炎。糖皮质激素类药有强大的抗炎作用，对各种因素引起的炎症都有对抗作用（包括物理、化学、生物、免疫因素）。对炎症的各个时期都有抑制作用：在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、炎性细胞浸润及吞噬反应，缓解红、肿、热、痛症状；在炎症后期可抑制毛细血管及成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织的形成，从而防止组织的粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。其抗炎作用与下列因素有关：稳定溶酶体膜，减少蛋白酶等水解酶的释放，抑制组织细胞的降解；抑制致炎物质如前列腺素、白三烯的释放；促进黏多糖合成，减少其降解，保护细胞间基质；降低炎症时毛细血管的通透性等。（2）抗毒素。通过稳定溶酶体膜、减少内热原的释放和降低体温调节中枢对热原的敏感性，提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻其对机体的损害。但对内毒素无中和及破坏作用，对细菌外毒素无作用。（3）抗免疫。对免疫过程均有抑制作用。抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；阻碍免疫母细胞的增殖；使血中淋巴细胞分布减少；抑制B细胞转化为浆细胞，使抗体生成减少；并抑制补体的形成，影响体液免疫反应；抑制免疫反应引起的炎症反应。（4）抗休克。除与上述抗炎、抗毒素、抗免疫作用有关外，还因糖皮质激素类药物具有下列作用：增强心肌收缩力、解除血管痉挛、改善微循环；稳定溶酶体膜、减少心肌抑制因子的形成；降低血管对缩血管活性物质的敏感性。（5）对血液成分的影响。能刺激骨髓造血功能，增加红细胞、中性粒细胞、血小板数量及血红蛋白含量；但使血中淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少。2.用途（1）严重感染。如中毒性菌痢、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。用糖皮质激素的目的是消除对机体有害的炎症和过敏反应，迅速缓解症状，为病因治疗争取时间。因无抗菌作用，并降低机体免疫功能，故必须合用足量有效的抗菌药物。对病毒性感染一般不用，但对严重传染性肝炎、流行性乙型脑炎，可酌情使用。（2）过敏性疾病及自身免疫性疾病。糖皮质激素对荨麻疹、支气管哮喘、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性休克等过敏性疾病和风湿病、类风湿病、红斑狼疮、多发性心肌炎等自身免疫性疾病可缓解症状。（3）用于炎症以防止后遗症。人体重要器官如脑膜、胸膜、心瓣膜、眼睑、角膜、虹膜等发生炎症后，由于组织损伤及修复时产生的粘连和瘢痕，会严重影响这些器官的功能，而糖皮质激素具有很强的抗炎作用，早期应用可防止组织过度破坏及粘连或瘢痕的形成。（4）休克。大剂量糖皮质激素可用于各种休克。（5）血液病。对急性淋巴细胞性白血病、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜有一定疗效。3.不良反应（1）医源性肾上腺皮质功能亢进综合征：为GCS使代谢紊乱所致。停药后可消失。（2）诱发或加重感染。必要时应并用足量抗生素。（3）诱发或加重溃疡病。活动性消化性溃疡患者禁用。（4）诱发胰腺炎。（5）诱发精神病。有癫痫或精神病史者禁用或慎用。（6）诱发糖尿病。有糖尿病史者禁用。（7）其他：诱发高血压和动脉硬化、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。4.停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全。久用GCS后，可致皮质萎缩。突然停药后，可因体内缺乏GCS而引发肾上腺危象。因此停药要缓慢，逐渐减量。（2）反跳现象。常用糖皮质激素类药物制剂特点及应用——吴方建主任药师常用糖皮质激素类药物制剂特点及应用吴方建主任药师1、糖皮质激素概述2、常用糖皮质激素药物制剂3、影响糖皮质激素应用的因素糖皮质激素（Glucocorticoids，GC）概述：①激素；②糖皮质激素定义及分类；③构效关系；④生理作用；⑤药理作用1激素（hormone）源于希腊语，有激发、开动之意。是由内分泌腺或内分泌细胞合成和分泌的信息分子（化学物质），经血液循环运送到全身，对特定的靶器官、靶细胞产生特定的生物学效应对机体的代谢、生长、发育和繁殖等有其重要的调节作用。激素的分类化学本质分类：氨基酸衍生物：甲状腺激素、肾上腺髓质激素、松果体激素等。肽及蛋白质：下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺激素、降钙素、心肌激素、胃肠道激素、某些胎盘激素等。类固醇：肾上腺皮质激素、性激素等。脂肪酸衍生物：前列腺素等皮质激素：肾上腺皮质以类固醇为原料合成和分泌所有激素的总称可的松的发现：1928明尼苏达大学马约医学院菲利浦．亨奇（PhilipHench）黄疸博———关节炎爱德华．肯德尔（EdwardKendal）正在研究肾上腺提纯了4种肾上腺分泌的物质，分别取名叫化合物A、B、E和F美军、德国、牛肾上腺1948——化合物E7月26日100毫mgE注入患了严重的风湿性关节炎的女病人体内人类第一次用内源性的化学物质治好了一种不治之症，1950年亨奇和肯德尔获得了诺贝尔医学奖。糖皮质激素的释放与调节：1、下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴组成的系统，调节基础和应激诱导糖皮质激素的释放2、糖皮质激素定义和分类由于主要影响糖代谢过程,故称为糖皮质激素.尚具有强大抗炎作用,故又称为抗炎皮质激素内源性：可的松、氢化可的松。可的松只有转化为氢化可的松才有生理活性外源性：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、曲安西龙3、构效关系：糖皮质激素化学结构必须同时：C17上有αOH、C11上有βC=O或-OHC1-2为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱氢化可的松与可的松关联与差异、泼的松与泼的松龙关联与差异、GS蛋白结合力、HAP轴抑制作用4、生理效应：糖代谢：肝肌糖原合成增加，血糖升高蛋白质代谢：促进分解，抑制合成脂肪代谢：促进分解，抑制合成---血胆固醇升高，脂肪重新分布水电解质代谢：保H2O、Na+，分泌K+、H+，排钙、磷核酸代谢：诱导特殊mRNA合成---转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质---抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取5、药理作用抗炎作用炎症早期--减轻毛细血管扩张、渗出、白细胞浸润，缓解红肿热痛炎症后期--抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕抗炎机制--GC与靶细胞胞浆内GC受体（GR）结合，再进入核内，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。细胞因子：抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子的转录：白介素1、3、4、5、6、8；肿瘤坏死因子；巨噬细胞集落刺激因子炎症介质：抑制了某些炎症介质的产生：白三烯（LT）；前列腺素（PG），并促进缓激肽的降解抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NOS）其利如上所述，其弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合免疫抑制作用：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理使血中淋巴细胞减少，移行至其他组织小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量，干扰体液免疫，抗体生成减少超大剂量抗休克加强心肌收缩力改善微循环，扩张痉挛的血管，降低血管对某些缩血管物质敏感性稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成提高机体对细菌内毒素的耐受力其他方面血液与造血系统刺激骨髓造血机能，红细胞、血红蛋白、血小板增加;中性粒细胞数增加，但功能降低淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩CNS：兴奋消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多GS药理作用与临床应用GS药理作用与不良反应禁忌症严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。常用用糖皮质激素药物制剂：1、常用用糖皮质激素药物制剂；2、糖皮质激素药动学特点3、糖皮质激素剂型、给药途径、效果；4、溶媒和附加剂附加剂；5、糖皮质激素注射剂体外配伍；6、影响药物静脉混合配置的因素；2、糖皮质激素制剂药动学特点：口服吸收速度与其脂溶度成正比注射给药的吸收速度则与其水溶性程度成正比约90%以上与血浆蛋白结合后而无生物活性，具有生物活性的不到10%在体内的分布并无选择性，但炎症部位由于血流量及血管通透性增加，该处的药物浓度可高于其它器官在肝中合成，雌激素可促进其合成。主要在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸或硫酸结合淋巴细胞亦有氧化或还原糖皮质激素的能力。近年证明B细胞代谢糖皮质激素比T细胞更快，解释了B细胞比T细胞对糖皮质激素更易耐受的机制可的松，泼尼松在肝转化为氢化可的松、泼尼松龙而生效。严重肝功能不全的病人不宜应用前者半衰期和生物效应：对比不同的GC药物主要考虑三方面的药理因素；消除半衰期血浆中药物浓度降低一半时所需要的时间；效价强度获得特定效应时的药物剂量；生物活性持续时间。特殊情况下的药代动力学：肝脏疾病：严重肝脏疾病的患者，泼尼松龙的血药浓度偏高肾脏疾病：泼尼松或泼尼松龙以原形从肾脏排泄相对来说并不重要。慢性肾衰竭以及经过肾移植的患者可使血液中的GC浓度增加。肾病综合征患者以及血清白蛋白浓度过低的患者，其泼尼松龙的总浓度下降，但游离药物浓度不变、老龄：年龄与泼尼松龙的肝、肾清除率呈明显的负相关。年龄越大，游离的泼尼松龙浓度越高甲亢：由于甲亢患者的吸收减少，肝脏清除率增加，其血浆中游离型和结合型泼尼松龙的浓度均明显低于正常人。怀孕和哺乳孕妇对糖皮质激素有良好的耐受。胎盘能将泼尼松龙转化成无活性药物泼尼松，导致母体与脐带中泼尼松龙的血药浓度比为10:1.相比而言，地塞米松可透过胎盘胎儿与母亲血药浓度相似。注射液：4、溶媒和附加剂附加剂：局部止痛剂；0.9%苯甲醇作溶媒可以耐受；1%用溶血现象；2%可引起注射部位硬结混悬液：⑴稳定性较差，不应与其他药物或溶液混合滴注；⑵多剂量或反复抽取的装置应注意无菌消毒和操作⑶用前摇匀。5、糖皮质激素注射剂体外配伍：氢化可的松：头孢孟多、头孢唑啉、头孢咪唑、头孢西订血液氢化可的松琥珀酸钠：⑴异戊巴比妥；⑵氨苄西林；⑶博来霉素；⑷羧苄西林；⑸维生素C；维生素B12；⑺地西泮；⑻氨茶碱；⑼头孢噻吩。糖皮质激素注射剂体外配伍：⑴、甲泼尼龙、；⑵、茶苯海明；⑶、葡萄糖酸钙；⑷、间羟胺；⑸、阿糖胞苷；6、氯化钾；⑺、异丙嗪；⑻、青霉素G钠；⑼、肝素1、地塞米松；2、阿卡米星；3、盐酸氯丙嗪；4、柔红霉素；5、苯海拉明；6、多沙普伦；7、格隆溴铵；8、劳拉西泮；9、间羟胺；10、昂丹司琼；11、万古霉素6影响药物静脉混合配置的因素药品：1、剂型、规格、浓度、体（容）积、2、成分（主要成分、添加剂）；3、pH、渗透压、溶液离子强度、4、药品存放配置环境及条件、5、与溶媒的相容性、6、与包装材料的相容性。操作：1、溶解顺序、溶媒量；2、影响糖皮质激素的应用的因素11、药品种类及用法用量12、药剂学因素13、ADR14、病生理因素疾病1、药品种类及用法用量不同的分子结构及药代动力学特点肝脏首过代谢率：丙酸氟替卡松(PP)99％、布地奈德(BUD)90％、二丙酸倍氯米松(BDP)60％～70％妊娠妇女，对胎儿使用GC泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量≯30mg/d，对胎儿影响不大；地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响GS药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙长效激素：地塞米松、倍他米松超长效激素：曲安耐德注射液（康宁克通A,24-48h抑制A，30-40d恢复）复方倍他米松（得保松，二丙酸倍他米松/倍他米松磷酸钠=5/2，19d51.2%排出体外）长效激素——地塞米松抗炎效力强，作用时间长，但对HPA轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，常给静脉注射地塞米松治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。短效激素（可的松、氢化可的松等）虽然对HPA轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。对于肝功能正常者，可选用泼尼松肝功能严重受损害者，选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙需要静