ICU真菌感染特点及诊治思路-徐道妙 教授

徐道妙教授湘雅医院ICU副主任，医学博士，硕士生导师湖南省ICU质量控制中心副主任湖南省医学会重症医学专业委员会副主任委员主攻方向：危重病人心血管功能监测及心肺保护、多发伤特别是重症脑损伤的诊治共发表论文30余篇，副主编及参编著作5部，获省部级课题4项，获省科委科技成果二等奖1项，省医学会科技成果二等奖1次，已指导研究生12名ICU真菌感染特点及诊治思路徐道妙中南大学湘雅医院目录CONTENTSICU常见致病真菌分类及药敏情况2ICU中IFD的治疗策略3卡泊芬净在ICU的优势4ICU患者IFD的特点11.VincentJL,RelloJ,MarshallJ,etal.JAMA2009;302(21):2323-2329.2.VincentJL,BihariDJ,SuterPM,etal.JAMA1995;274(8):639-644.•导致ICU患者死亡*的主要原因1•显著增加医疗负担，花费占ICU总体的40%1,2*非心源性死亡死亡率60%感染与感染相关脓毒症脓毒症患者死亡率高1.AniC,etal.CriticalCareMedicine2015;43(1):65-77.2.GustotT,etal.CurrOpinCritCare.2011;17(2):153-159.仅供医药学专业人士参考死亡率(%)脓毒症,27严重脓毒症,32脓毒症休克,540204060脓毒症严重脓毒症脓毒症休克真菌引起脓毒血症的病例持续增加MartinGS,ManninoDM,etal.NEnglJMed.2003Apr17;348(16):1546-54.脓毒症病例1979-2000年美国连续监测脓毒血症的病例数197919811983198519871989199119931995199719992001225,000150,00075,00025,00015,00010,0005,0000Gram-negativebacteriaGram-positivebacteriaFungi根据致病生物体,脓毒症在美国的病例数,1979-2000仅供医药学专业人士参考真菌性sepsis病例增加了207%China-SCAN研究表明：侵袭性念珠菌病引起的严重脓毒症高达55%ICU侵袭性念珠菌病患者(n=306)脓毒性休克28%非脓毒性休克27%非严重脓毒症45%严重脓毒症55%注：严重脓毒症是指脓毒血症伴有器官功能障碍GuoF,YangY,etal.JAntimicrobChemother.2013Jul;68(7):1660-8.仅供医药学专业人士参考ICU侵袭性真菌感染的诊治策略——分级诊断，分层治疗治疗策略诊断级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学预防治疗未诊断+---经验性治疗拟诊++--抢先治疗临床诊断+++-目标治疗确诊++++治病人治发热治实验室治真菌病中国重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007版）Infection.2014Apr;42(2):263-79.ICU患者最突出特点解剖生理屏障完整性遭到破坏宿主因素PLoSPathog.2008Feb8;4(2)e35.中国重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007版）真菌被选择为优势菌群——微生物屏障的破坏侵入性的操作，人体粘膜、上皮和皮肤屏障破坏——解剖屏障破坏脓毒症、营养障碍，宿主免疫功能紊乱或低下——免疫屏障破坏（HLA-DR）使正常定植与体表皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织与血液念珠菌具有“亲上皮细胞”特性——通过内吞和渗透进入上皮细胞念珠菌侵入上皮细胞–粗箭头，内吞作用–细箭头，渗透作用SheppardDCetal.ColdSpringHarbPerspectMed.2014Nov3;5(1).屏障破坏让定植念珠菌发生入侵，转化为感染•白念珠菌感染首先形成芽管，并借助于胞壁最外层的粘附素等结构粘附于宿主细胞表面，之后芽管逐渐向芽生菌丝或菌丝相转变，并穿入细胞内生长。GowNAetal.NatRevMicrobiol.2011Dec12;10(2):112-22.•皮肤屏障直接破坏，让菌丝相向细胞内“穿入”生长更容易，导致真菌感染。世界临床药物,2011年,第07期中国真菌学杂志，2006年，第1卷，第五期VallésJ,etal.InfectDisClinNorthAm,2009,23:557-569据美国疾病预防控制中心(CDC)统计,ICU内医院获得性感染中约20%为血流感染(BSI)，其中近87%与中心静脉导管(CVC)有关血管内导管分离出的病原体中白色念珠菌占第二位生物膜是一种附着于活组织或无活力组织的表面、由其自身产生的细胞外多聚基质(ECM)包裹的有结构的菌细胞群体真菌生物膜的存在对耐药性产生影响：生物膜形成可使真菌耐药性增加1000倍导管相关感染血管内导管置入可导致念珠菌感染不同部位血管内导管置入均可导致念珠菌感染，其中颈内静脉导管置入所致念珠菌感染比率可高达55%回顾性收集西班牙大型综合医院2005年1月至2008年11月所有静脉导管尖端念珠菌培养阳性患者数据，排除念珠菌感染及临床数据不足患者后共40例，分析不同操作状态下念珠菌检出情况。López-MedranoF,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2012Jun;73(2):157-61.55%25%17.5%2.5%0204060念珠菌感染百分比（%）n=12n=22n=7n=1(菌株数)锁骨下静脉导管颈内静脉导管股静脉导管外周静脉导管Fivestagesofbiofilmdevelopment:(1)Initialattachment,(2)Irreversibleattachment,(3)MaturationI,(4)MaturationII,and(5)Dispersion.可逆性黏附不可逆性黏附微菌落形成成熟生物膜生物膜扩散生物被膜的形成Biofilmforming(BF)ornon-biofilm-forming(NBF)Highlyactiveanti-biofilm(HAAB)ornon-HAABantifungaltherapyTumbarelloMetal.PLoSONE2012;7(3):e33705.doi:10.1371生物被膜对念珠菌血症预后的影响念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。ICU中念珠菌定植是感染的高危因素定植菌数量随入住时间的延长而增加IntensiveCareMed.2014Jun;40(6)808-19.AnnIntensiveCare.2011Sep1;1:37.真菌定植患者会进展为侵袭性念珠菌病5-15%定植50%-80%定植5-30%宿主因素真菌从定植进展为感染的风险多变量分析念珠菌定植指数增加的独立危险因素广谱抗生素治疗、血液肿瘤、念珠菌尿是念珠菌定植增加的独立危险因素而系统性抗真菌治疗则能有效降低念珠菌定植指数广谱抗生素治疗系统性抗真菌治疗血液肿瘤念珠菌尿CharlesPE,etal.IntensiveCareMed.2005Mar;31(3):393-400.一项前瞻性、观察性研究，纳入N=92例连续住院超过7天的非中性粒细胞减少患者，每周计算患者念珠菌定植指数，直至出院或死亡。其中N=85例（92.4%）患者在ICU期间接受广谱抗生素治疗。95%置信区间宿主因素定植到感染的转化还取决于定植菌数量/毒力及宿主免疫状态定植入侵/感染PAMP：病原体相关分子模式，是存在于低等微生物或其细胞壁上的一些保守成分对PAMPs的免疫应答与其他菌群拮抗低负载念珠菌高负载念珠菌GowNA,etal.NatRevMicrobiol.2011Dec12;10(2):112-22.定植进展为感染后，病死率显著上升CritCareMed.2009May;37(5)1624-33.宿主因素ICU患者IFD感染的高危因素CritCare.2011;15(6):R287.宿主因素入住ICU的患者通常具有多个真菌感染的危险因素念珠菌病和曲霉菌病的临床表现比较发热多关节痛氮血症皮损肝损害鼻窦症状和体征呼吸系统症状和体征脑部症状和体征ClinInfectDis.2004Jul15;39Suppl1:S38-43.临床特征ICU侵袭性真菌感染的临床特征主要特征：相应部位感染的特殊影像学改变0天晕轮征（halosign）4天实变临床特征7天新月形空气征（air-crescentsign）JClinOncol.2001Jan1;19(1)253-9.中国重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007版）微生物学检查的常用方法微生物学诊断真菌涂片•涂片镜检•支气管镜检培养技术•血培养：诊断金标准，总体敏感性约50%，获取结果需2-3天（甚至1-7天）非培养技术•抗原/抗体检测•G试验•GM试验分子诊断方法•实时PCR技术ClinInfectDis.2016Feb15;62(4):e1-50.中国重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007版）涂片镜检的临床价值美国IDSA2016年念珠菌感染治疗指南指出，呼吸道分泌物中分离到的念珠菌并不意味着侵袭性念珠菌病。涂片镜检的临床价值取决于：标本合格：排除污染真菌形态：酵母相，菌丝相检出次数：3.5次特异性较高肺念珠菌病的疑诊依据：合格痰（BALF）镜检（+）X2菌丝（假菌丝）同时培养（+）X2，同一菌种ClinInfectDis.2016Feb15;62(4):e1-50.刘昶,等.临床和实验医学杂志.2016.15(8):821-823肺真菌病诊断和治疗专家共识（2007版）微生物学诊断G试验对侵袭性念珠菌感染诊断具有良好的敏感性和特异性•一项多中心数据库研究，共纳入来自17家ICU的737例血液恶性肿瘤重症患者，分析了不同浓度G试验标准对真菌预测的价值，旨在评价BG(1,3-β-D-葡聚糖)用于诊断IFI的准确性。ELieAzoulay.Oncotarget.2016Apr19;7(16):21484-95.ROC-AUC*:0.74BG浓度80pg/mL时，G试验具有良好的敏感性和特异性•研究结果显示：血清BG浓度80pg/mL时，G试验具有良好敏感性和特异性，敏感性为72%，特异性为65%，ROC-AUC*0.74(0.68–0.79)。*ROC-AUC：受试者工作特征曲线下面积，ROC-AUC在0.5～0.7时有较低准确性，在0.7～0.9时有一定准确性，在0.9以上时有较高准确性；ROC-AUC时，说明诊断方法完全不起作用，无诊断价值。微生物学诊断BAL中GM检测优于血清GM检测AmJRespirCritCareMed.2008;177:27–34.ClinMicrobiolInfect.2011.17:1053-1060CritCare.2012.16:R138微生物学诊断甘露聚糖抗原/抗体检测敏感性低联合应用可提高敏感性抗原检测的敏感性和特异性：58%和93%抗体检测的敏感性和特异性：59%和83%抗原抗体检测联合应用，敏感性83%、特异性86%CritCare.2010.14:R222微生物学诊断PCR检测法对侵袭性念珠菌的诊断有重要的意义•分层回归分析模型分析结果表明：PCR检测法对侵袭性念珠菌病诊断的合并敏感性和特异性分别为0.95（0.95CI，0.88-0.98）和0.92（0.95CI，0.88-0.95）•对于确诊或疑诊的侵袭性念珠菌病，PCR阳性率高达85%（0.95CI78-91%），而血培养的阳性率为仅为38%（0.95CI29--46%）•基于研究结果，作者认为PCR试验对于侵袭性念珠菌病的早期诊断有指导意义，对于此方法在临床实践中的获益仍需更多的研究支持在ROC曲线中，虚线为0.95置信区间，圆环代表每个研究结果TomerA,etal.Journalofclinicalmicrobiology.2011;2(49):665–670.一