艾滋病致病原理

HIV/AIDS的致病机理及ART治疗原理上海市公共卫生临床中心感染科东方爱心俱乐部刘莉HIV传播途径性传播血液传播静脉吸毒母婴传播HIV的类型HIV-1：1983年鉴定，巴黎，最常见，进展快HIV-2：1986年鉴定，西非，进展慢两型HIV毒株比较HIV-1HIV-2分布全球性地区性传播模式相同相同造成OI一样一样导致AIDS一样一样传染性++++母婴传播++++发展AIDS短较长引起临床症状++++感染模式多少，与HIV-1同时感染两者交叉40-60%HAART佳稍差，NNRTI差HIV基因型及亚型3种基因型M(major):9个亚型-ABCDEGHJKO:非洲N=novel,nonM&nonO重组型（circulatingrecombinantforms,CRF）eg:CRF01_AECRF06_CPX中国HIV流行史1982年HIV-1B由美国随第8因子传入中国1983年HIV-1第一次感染中国公民1983－1985同批第8因子感染4例血友病人1985年发现第一例美国艾滋病人在北京发病死亡1986年分离出我国第一株艾滋病毒1989发现云南、瑞丽大批吸毒者感染了HIV-11994发现大批卖血者感染了HIV-1B1994年发现HIV-1B和C亚型混合感染和B/C重组病毒HIV在中国的流行趋势*高流行地区中度流行地区低流行地区估计HIV感染人数†官方报告的HIV+病例数需要ART治疗数††未行ART治疗ART治疗失败病毒耐药病例数740,000319,877105,00063,00010,0005,000*Datafrom:BeijingHealthInformationwebsite,bytheendof2009†EstimatedbyChinaCDCbasedonSentinelsurveillanceandSpecialsurveyprogramsofWHOandChinaCDC††EstimatedbyChinaCDC(CD4200cells/mm3)发病机理一、HIV如何侵袭靶细胞二、HIV对淋巴组织的损伤三、HIV对非淋巴组织的损伤四、人体的免疫反应一、HIV如何侵袭靶细胞病毒学基础病毒结构图HIV结构1吸附2进入3转录4整合5基因表达6芽生集合7芽生8成熟HIVbindingtoCCR5co-receptorHIV结合CCR5辅助受体CD4bindingtogp120CD4结合gp120Gp41卷曲有利于与膜融合HIVgp41proteinfoldsonitselfbringingHIVmembraneandCD4+TcellmembranetogetherGp41暴露出来Gp41蛋白由HR1与HR2亚基组成HIV从CD4细胞释放病毒复制•每个细胞大约感染10000个病毒•复制时间6-20小时•反转录酶无校对功能•因此复制中会出现错误（突变）•突变导致免疫逃避发病机理发生变化形成耐药发病机理CD4细胞进行性破坏，由此导致免疫缺陷通过以下方式破坏CD4细胞通过细胞膜释放大量的病毒将病毒蛋白暴露于免疫细胞表面引起细胞功能失调HIVHIV感染对免疫系统的影响功能性影响-降低对抗原的应答-减少细胞因子的产生-T/B细胞功能异常-吞噬及化学趋化作用降低临床表现-CD4/CD8比值倒置-CD4减少-易于并发感染和肿瘤HIV疾病进展差别由以下因素决定：遗传因素•HLA型•辅助受体•CCR532基因突变免疫学因素CD4下降病毒学因素病毒表型调节基因如nef缺失其他因素•年龄胸腺功能•合并感染生活方式LONGTERMNON-PROGRESSION–长期不进展二、HIV对淋巴细胞的损伤1、T细胞损害①数量减少,已如前述②功能损伤干扰T细胞增殖与分化TCR-CD3信号传导受阻影响NK细胞功能对B细胞损害TH量减少→影响B细胞功能B细胞对金葡萄蛋白A的增殖反应力下降出现自身抗体(由于B细胞多克隆激活)B细胞淋巴瘤(由于成熟B细胞消耗过多,幼稚B细胞增多，易恶化)三、HIV对非淋巴细胞的损伤1.巨噬细胞2.神经细胞3.树突细胞1.巨噬细胞由于表面带CD4分子和CCR5蛋白,易受HIV侵袭HIV在巨噬细胞中潜伏2.神经细胞HIV先侵犯巨噬细胞→释放TNF-α,TGF-β,gp120,神经毒素等→炎性反应AIDS病人脑组织csf中可分离出HIV,(量大于血液),机理不明3.树突状细胞皮肤、黏膜上皮层有一种树突状细胞,称为朗格汉斯细胞，该细胞可作HIV寄存所4.HIV可侵犯精子,但不侵犯卵子四、人体的反应人体的CTL和抗体具有抗病毒作用静止状态（大部分）人类T细胞活跃状态HIV感染的T细胞，仅一小部分进行复制感染前后期的HIV有不同，差别仅在于2%核苷酸的差异HIV感染的分期HIV感染可分为急性HIV感染、无症状HIV感染和AIDS三期。其中对感染期的患者统称为HIV感染者，对AIDS期的患者称为AIDS病人HIV感染的分期急性感染期血清转换60％～90％‘flu’-likeillness（流感样疾病）无症状病毒扩散迅速病毒检测阴性‘thewindowperiod’（窗口期）症状14天内消失HIV感染的分期无症状期数年，无症状HIV抗体阳性病毒学/免疫学进展HIV感染的分期出现临床症状的慢性期第一期：出现症状的HIV感染预测进展到AIDS第二期：AIDSAIDS定义性疾病可以出现疾病进展而不伴HIV相关性症状的情况HIV感染的分期Health健康Well健康状况尚可Minorillnesses轻微病变Majorillnesses明显疾病期Seroconversion血清转换Acuteprimary急性期Asymptomaticchronic无症状期Symptomaticchronic症状期三、AIDS期1.流行病学史同“急性HIV感染”2.临床表现（1）原因不明的持续不规则低热1个月（2）原因不明的持续全身淋巴结肿大1个月（淋巴结直径1cm)（3）慢性腹泻3～5次/日，且3个月内体重下降（4）口腔或内脏的白念珠菌感染（5）卡氏肺孢子虫肺炎（6）巨细胞病毒感染（7）弓形虫脑病（8）新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎（9）青霉菌感染（10）败血症（11）反复发生的细菌性肺炎（12）皮肤粘膜或内脏的Kaposi肉瘤（13）淋巴瘤（14）活动性结核病或肺结核分枝杆菌病（15）反复发作的疱疹病毒感染（16）中青年患者出现痴呆症3.实验室检查（1）HIV抗体阳性经确认试验证实者（2）病人血浆中HIV-RNA（+）（3）CD4+T淋巴细胞数200个/µlWHO临床III期WHO临床Ⅳ期WHO临床Ⅳ期自然史1.接触HIV期2.窗口期急性感染期3.血清转阳期4.无症状感染期无症状HIV感染5.艾滋病前期6.艾滋病期7.艾滋病晚期艾滋病期月|年血清阳转急性HIV综合征HIV临床发病期/AIDS临床无症状期急性感染综合征HIV感染10,000,0001,000,000100,00010,0001,00010010(拷贝/mL)800500200100500(细胞/mL)艾滋病=可以控制的慢性疾病通过终生服药可以将病毒持续控制，维持接近正常的免疫功能通过有效的抗病毒治疗，可延长30-40年生命随着药物副作用的减小，生活质量得到改善体内一些病毒存储库无法完全被清除HIV感染并发症免疫缺陷目标：CD4细胞临床表现：机会性疾病(感染和肿瘤)持续的免疫激活和炎症目标：各靶器官临床：过早衰老特殊情况HIV抗体初筛阳性，但确诊试验不确定确诊试验：WESTBLOTHIV（+）：gp41+gp120/160或gp120/160+p24HIV(-):没有条带确诊试验indeterminate:I=infectionofHIV-2N=neoplasmsD=dialysisE=ethnicity-AfricanR=rheumatologicdiseaseM=multiplepregnanciesI=immunizationN=nephroticmassiveproteinuriaE=errorinlabtesting特殊情况HIV抗体初筛阳性，但确诊试验不确定根据临床症状测细胞免疫病毒载量抗病毒治疗HIV生活周期步骤1:融合步骤2:转录•逆转录步骤3:整合步骤4:剪切•步骤5:包装及出芽HIV抗逆转录病毒药物的作用位点EnfuvirtideCCR5抑制剂蛋白酶抑制剂NRTI+NNRTIPA-457整合酶抑制剂至2010获批准的ART药物逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂进入抑制剂NRTINNRTI融合抑制剂辅助受体抑制剂AZT齐多夫定ddI去羟肌苷d4T司他夫定3TC拉米夫定ABC阿巴卡韦TDF替诺福韦FTC恩曲他滨NVP奈韦那平EFV依非韦伦ETV依曲韦林DLV地拉韦啶SQV沙奎那韦IDV茚地那韦fAPV安泼那韦ATV阿扎那韦LPV洛匹那韦TPVDRVNFVRAL拉替那韦T20Maraviroc核苷和核苷酸类似物作用机制核苷和核苷酸类似物通过反转录酶终止病毒DNA的合成。在经过细胞内激酶的磷酸化作用后，这些化合物通过反转录酶的作用结合到新合成的病毒DNA上。由于这些药物缺乏3’端羟基群，其他的核苷与其结合，因此DNA的合成也就终止了HIV-1反转录酶RNA-DNA复合体非核苷类似物作用机制对位于反转录酶催化域附近的疏水口袋有很强的亲和力。抑制剂的结合影响了酶的灵活性，从而抑制其合成DNA的能力蛋白酶抑制剂作用机制对HIV蛋白酶活性位点高度的亲和力，并高选择性地抑制酶的催化活性蛋白酶抑制剂被设计为对蛋白酶有最大的亲和力，并能够比天然底物占领更多的活性位点空间内的位置融合抑制剂作用机制通过干扰HIV和细胞之间的连接或融合阻止HIV进入靶细胞,这种阻断方式包括两种:①阻断HIV与靶细胞表面的受体连接;②抑制HIV与靶细胞融合整合酶抑制剂作用机制HIV整合酶是病毒DNA复制所必需的3个基本酶之一，该类药物通过抑制整合酶达到抗病毒效果辅助受体抑制剂作用机制通过阻断HIV病毒进入淋巴细胞的主要通路而起作用HIV感染中所应用的抗反转录病毒药物药物作用机制耐药产生机制核苷类似物Zidovudine，齐多夫定，AZT正常核苷类似物三磷酸根衍生物活性整合到新生的病毒DNA中早期中止HIV病毒胸腺嘧啶类似物变异使ATP和焦磷酸盐介导的对整合终止子的剪切M184V或Q151M复合体变异阻碍核苷类似物的整合Stavudine，司他夫定，d4TLamivudine，拉米夫定，3TCDidanosine，地达诺新，ddIZalcitabine，扎西他宾,ddCAbacavir，阿巴卡韦,ABC核苷酸类似物Tenofovir，替诺福韦,TDF与核苷类似物相同K65R变异阻碍与DNA的整合胸腺嘧啶类似物变异导致交叉耐药非核苷反转录酶抑制剂Nevirapine，奈韦拉平,NVP与HIV-1病毒反转录酶疏水区结合抑制病毒DNA的聚合对HIV-2无活性变异降低抑制剂对酶的亲和力单个变异通常可导致高水平的变异Efavirenz，依法韦仑,EFVDelavirdine，地拉韦啶，DLVHIV感染中所应用的抗反转录病毒药物药物作用机制耐药产生机制蛋白酶抑制剂Saquinavir，沙奎那韦，SQV结构衍生于HIV-1蛋白酶天然底物与蛋白酶活性部位结合变异降低与酶的亲和力高水平耐药需要多种变异的累积Ritonavir，利托那韦，RTVIndinavir，茚地那韦，IDVNelfinavir，那非那韦，NFVAmprenavir，安泼那韦，APVLopinavir，洛匹那韦，LPV融合抑制剂Enfuvirtide衍生于41糖蛋白HR2结构域的含36个氨基酸的多肽干扰糖蛋白41依赖的膜融合变异影响糖蛋白41的HR1结构HR1和HR2结合后促进病毒与膜的融合谢谢