替加环素病例分享及基础知识介绍--冯书文

泰阁®(替加环素)Tygacil(Tigecycline)呼吸科基础及仿制品区别河北医科大学附属以岭医院呼吸科冯书文内容：泰阁治疗鲍曼不动杆菌病例分享替加环素的基础介绍泰阁与仿制品的区别泰阁治疗鲍曼不动杆菌—病例报告—基本情况•姜XX，女，100岁，165cm，55kg。ID:928851•因摔伤左髋部4小时、误吸1小时于2012-03-0412:00入解放军总医院CCM既往史•气管炎80余年•风湿病30年•肺气肿10余年•右肺肿瘤切除（2002年）•肺结核（已痊愈）•右粗隆间骨折（2008年）•否认高血压、心脏病史入院诊断•1.左股骨颈骨折•2.吸入性肺炎•3.缺血缺氧性脑病•4.低钾血症(1.54mmol/l）•5.低蛋白血症(14.5g/l）•6.肠道菌群失调治疗经过（第一阶段）•2012-03-04抢救治疗•2012-03-11全麻下行左股骨颈骨折头颈切除、滑膜清理、人工股骨头置换术•2012-03-15气管切开术治疗经过（第二阶段）•2012-03-25出现间断寒战发热T38℃•2012-03-26T38.3℃•2012-03-27T38.4℃,拔除深静脉置管（23天）•2012-03-28T39.2℃,更换尿管、拔除桡动脉置管•2012-03-28菌血症。血培养：泛耐药鲍曼培养结果药敏药敏药敏抗生素应用情况•2012-03-04美罗培南替考拉宁。•2012-03-14停美罗培南改用特治星卡泊芬净•2012-03-20停替考拉宁。•2012-03-28停特治星改用米诺环素+舒普深+亚胺培南•2012-03-29停舒普深加用替加环素（50mgq12h）+舒巴坦（1gq6h）•2012-03-30停米诺环素及亚胺培南•2012-04-09停舒巴坦•2012-04-13停替加环素改用美罗培南•2012-04-18停美罗培南改用特治星•2012-04-19停特治星及卡泊芬净体温波动替加环素感染指标变化38.O℃替加环素用药2周感染指标变化替加环素38.O℃替加环素胸片03月25日04月19日替加环素治疗后培养结果变化替加环素治疗后培养结果变化替加环素治疗后培养结果变化抗生素应用情况•2012-03-04美罗培南替考拉宁。•2012-03-14停美罗培南改用特治星卡泊芬净•2012-03-20停替考拉宁。•2012-03-28停特治星改用米诺环素+舒普深+亚胺培南•2012-03-29停舒普深加用替加环素（50mgq12h）+舒巴坦（1gq6h）•2012-03-30停米诺环素及亚胺培南•2012-04-09停舒巴坦•2012-04-13停替加环素改用美罗培南•2012-04-18停美罗培南改用特治星•2012-04-19停特治星及卡泊芬净病案分析•为何选鲍曼不动杆菌的病例？•不动杆菌是重要的机会致病菌及医院内常见的引发感染的细菌•不动杆菌容易出现多重耐药，使常规抗菌药物敏感性逐渐下降，尤其是重症监护病房患者易发生多重耐药不动杆菌感染，使临床抗菌药物选用面临严峻挑战2011年301病原菌构成比统计2011年协和病原菌构成比统计泰阁(替加环素)•替加环素（TYGACIL）:甘氨酰四环素类的新型广谱抗菌药物•2011-11-12进入中国•主要用于治疗各种耐药菌所致：•1.复杂性腹腔内感染•2.复杂性皮肤和皮肤软组织感染•3.社区获得性细菌性肺炎突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合•结合位点独特•具有很高的结合力外排泵泰阁®不受常见耐药机制的影响抗生素作用靶位改变•如青霉素结合蛋白的修饰与β-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解•与β-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变•与喹诺酮类的耐药相关3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.泰阁®有效对抗多种耐药机制泰阁®对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强泰阁(替加环素)药代动力学特性—分布替加环素广泛的分布于身体各组织•替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积•根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1、产品说明书。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡上皮细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑膜液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—a.手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素具有超广的抗菌谱G+菌厌氧菌/非典型菌广谱覆盖β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂三代头孢菌素替加环素糖肽类碳青霉烯类喹诺酮类G-菌耐药G+菌耐药G-菌铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药1、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版药敏数据--泰阁®(替加环素)对革兰阴性菌的体外抗菌活性•SENTRY研究显示：泰阁®对G-菌的敏感率高，均达96%以上2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)，替加环素敏感性采用美国FDA批准的折点测定ESBL：超广谱β-内酰胺酶；空白：文中无数据1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2010;60:440–451抗菌药物敏感率大肠埃希菌克雷伯菌肠杆菌n=242不动杆菌n=397所有菌株n=645EBSL+n=243所有菌株n=444EBSL+n=160泰阁®100.0100.098.696.998.399.8四环素42.019.368.939.472.3氨苄西林/舒巴坦29.80.056.53.118.230.5头孢曲松64.35.370.016.959.1头孢他啶87.466.777.036.362.429.7头孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亚胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星56.923.078.853.180.232.0庆大霉素67.039.577.746.374.428.7多粘菌素B100.0药敏数据--泰阁®(替加环素)对革兰阳性菌的体外抗菌活性•SENTRY研究显示：泰阁®对G+菌的敏感率高，均达98%以上抗菌药物敏感率%MSSAn=1064MRSAN=718粪肠球菌N=361屎肠球菌N=288A组肺炎链球菌n=126B组肺炎链球菌N=93草绿色链球菌N=75替加环素100.099.398.399.0100.0100.098.7四环素90.132.524.965.382.517.264.0头孢曲松100.0100.090.7红霉素78.917.09.45.296.879.665.3氨苄西林99.79.7克林霉素92.137.0100.078.581.3左氧氟沙星96.320.367.37.6100.096.893.3甲氧苄啶/磺胺甲噁唑96.565.0利奈唑胺100.0100.099.798.6100.0100.0100.0替考拉宁98.979.5万古霉素100.099.694.574.3100.0100.0100.02008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)，替加环素敏感性利用美国FDA批准的折点测定MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；空白：文中无数据1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2010;60:440–451治愈率(%)14/173/44/95/695%CI:(56.6-96.2)95%CI:(35.9-99.6)临床研究-针对G-菌对其他广谱抗生素治疗失败的患者，换用替加环素仍有较高治愈率1、VasilevKetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2008;62:Suppl.1,i29–i40.泰阁®被推荐用于:VAP耐药菌的抗生素选择致病菌推荐级别推荐抗菌药物多重耐药铜绿假单胞菌1哌拉西林/三唑巴坦或碳青酶烯类+氨基糖苷类或氟喹诺酮类（环丙沙星）2多粘菌素或粘菌素环丙沙星MRSA1万古霉素或替考拉宁2利奈唑胺或替加环素多重耐药不动杆菌1头孢哌酮/舒巴坦/碳青酶烯类与/或替加环素2多粘菌素产ESBL肺炎克雷伯菌产ESBL大肠埃希菌1碳青酶烯类或替加环素2哌拉西林/三唑巴坦中华医学会重症医学分会呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)泰阁®被推荐用于:多重耐药致病菌的目标性治疗(1)病原体抗菌药物证据级别推荐力度MRSA替加环素#利奈唑胺+达托霉素+万古霉素+磺胺甲基异恶唑+23444AACBCVRE替加环素#利奈唑胺+23AA产ESBL(大肠埃希菌、克雷伯菌属)亚胺培南美罗培南达托霉素厄他培南#替加环素#酰氨基青霉素/BLI磷霉素&3333234AAAAAABBLI=β-内酰胺酶抑制剂；MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE=耐万古霉素肠球菌；ESBL=产超广谱β-内酰胺酶；#=如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物；+=联合覆盖G-菌和厌氧菌的抗菌药物；*=仅在当地敏感率≥90%时才使用此类抗菌药物；&=无单药EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.泰阁®被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(2)病原体抗菌药物证据级别推荐力度假单胞菌属亚胺培南美罗培南达托霉素酰氨基青霉素/BLI头孢吡肟氨基糖苷类&环丙沙星*左氧氟沙星*44444444AAAAABAA不动杆菌属粘菌素E替加环素#24AA产碳青霉烯酶菌种(如KPC)替加环素#粘菌素E44ABBLI=β-内酰胺酶抑制剂；MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE=耐万古霉素肠球菌；ESBL=产超广谱β-内酰胺酶；#=如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物；+=联合覆盖G-菌和厌氧菌的抗菌药物；*=仅在当地敏感率≥90%时才使用此类抗菌药物；&=无单药EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便•代谢•替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物•排泄•双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄•替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径•替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性胆汁/粪便尿其他替加环素对肾功能损害患者及轻中度肝功能损害患者无需调整剂量•肾功能损害肾功能损害或接受血液透析治疗患者无需调整替加环素剂量•肝功能损害轻至中度肝功能损害者(ChildPugh分级A和B级)无需调整剂量重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)维持剂量减半并监测其治疗反应•儿童患者18岁以下患者中替加环素的药代动力学尚不明确**说明书仅批准用于18岁以上成人替加环素无需根据年龄、性别、种族而调整剂量用法用量人群用法用量一般成人剂量•静脉滴注，推荐的给药方案为首剂10