肝硬化的抗病毒治疗

1慢性乙肝肝硬化的抗病毒治疗吉林省肝胆病医院23HBVDNAHBsAg+HBeAg+AntiHc+HBsAg+HBeAg-AntiHc+前C区变异病情加重慢性化病毒复制,传染性强4慢性乙肝的自然病程FattovichetalGastroenterology2004;127:S35-50Torresietal.Gastroenterology.2000;118:S83-S103.Fattovichetal.Hepatology.1995;21:77-82.Perrilloetal.Hepatology.2001;33:424-432.慢性感染肝硬化死亡肝衰竭肝癌肝移植急性发作15%-40%的慢性乙肝患者会出现疾病进展F0-J018609/05B-35慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因•慢性乙肝•酒精性肝病•慢性丙肝•自身免疫性肝炎•遗传性肝脏疾病•非酒精性脂性肝炎(NASH)•胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病《新肝脏病学》主编权启镇山东科学技术出版社2002年6研究国家/地区样本量随访每年转化率n(年)*(%)FattovichG19911意大利1055.55.9Liaw19882台湾6842.92.1Huo20003台湾5165.72.4慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例1.FattovichG,etal.Gut1991;32:294-2982.LiawYFetal.Hepatology,1988,8:493-4963.HuoetalEurJGastroenterolHepatol.2000Jun;12(6):687-93.*平均随访年数7肝硬化疾病进展代偿肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化5年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年发生率3%11.中国慢性乙肝防治指南20052.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25每年发生率2-8%28生存率%13245020406010080慢性活动性肝炎伴肝硬化失代偿肝硬化214%55%年数01、Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)9R.E.V.E.A.L研究:慢性乙肝肝硬化发生与血清HBVDNA水平密切相关随访年数肝硬化累积发生率(%受试者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp0.001≥106(n=602)105–106(n=333)104–105(n=628)300–104(n=1,150)300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.相关风险系数(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)10R.E.V.E.A.L研究:随着HBV载量升高肝硬化发生率增加050010001500200025003000HBVDNA(拷贝/mL)肝硬化发生率/100000人年-300-＜104104-＜105105-＜106≥106300HBeAg阳性慢性乙型肝炎p=0·04趋势检验HBeAg阴性慢性乙型肝炎p0·001趋势检验IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–68611#300–104104–105106HBVDNAcopies/mL#105–106所有分析患者人群(n=3,582)#肝硬化调整后相对危险度(95%CI)R.E.V.E.A.L研究:高病毒载量是发生肝硬化独立危险因子*Coxproportionalhazardsregressionanalysis.RiskrelativetoHBVDNA300copies/mL.Relativeriskadjustedforage,gender,cigarettesmoking,alcoholconsumption.#p0.001##HBeAg(+),正常ALT患者人群(n=2,923)#300–104104–105106HBVDNAcopies/mL105–1066.65.62.51.4024681012141618#p0.0016.55.62.51.4024681012141618IloejeCH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.12影响肝硬化恶化的因素HBVDNA载量年龄肝功能：白蛋白、胆红素、ALT反复增高门静脉高压：血小板、脾肿大RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-6613基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间（年）低HBVDNA(+)1.6x103–105copies/mLRR=1.5(0.2–12.1)HBVDNA(-)1.6x103c/mL高HBVDNA(+)≥105copies/mLRR=15.2*(2.1–109.8)ChenG,etal.J.ofAmericanGastroenterology2006;101:1797-1803*ptrend0.00114HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素•基线时HBVDNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBVDNA阴性患者高4.05倍。FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-9515•基线时HBVDNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBVDNA阴性患者高5.9倍。FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素16MahmoodSetal.LiverInternational,2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBVDNA水平与肝癌发生的相关性（P值）指标0.89Child’s分级一项对肝硬化患者随访7年的研究显示：HBVDNA水平是乙肝肝硬化患者发生肝癌唯一的预测因子17乙肝治疗的目标•Liawetal.APASL指南1–“很明确，持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。”•中国乙肝防治指南2–“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，防止肝脏疾病进展………从而改善生活质量和延长存活时间”•AnnaLok3–乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生–实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制1.LiawY-F,etal.JGastroenterolHepatol.2005;25:472-89.2.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3573.LokA.ViralHepatitisSummit.24-26August2006,Cleveland,Ohio,USA18•代偿期肝硬化患者–治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。•失代偿期肝硬化患者–治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～35719肝硬化的治疗指征•代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥105拷贝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBVDNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高。•失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA阳性，ALT正常或升高。慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～35720•代偿期肝硬化:核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；•失代偿期肝硬化：拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；肝硬化抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～35721最新美国消化协会乙肝治疗规范肝硬化患者治疗Keeffe.CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;Vol.4(8):936肝硬化HBeAgHBVDNA治疗策略代偿性阳性或阴性≤104可治疗或观察最好用阿德福韦或恩替卡韦阳性或阴性≥104阿德福韦或恩替卡韦为一线治疗如需长期治疗，可能最好联合治疗失代偿性阳性或阴性103或≥103最好用拉米夫定或可能恩替卡韦加阿德福韦联合治疗需长期治疗肝移植222007AASLD指南乙肝肝硬化患者治疗LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539肝硬化HBeAgHBVDNA治疗策略代偿性阳性或阴性不可测≤104观察如果ALT升高，则考虑治疗阳性或阴性≥104初始治疗可用LAM、AVD、ETV、或LdTLAM和LdT由于高耐药发生率而不作为优先选择失代偿性阳性或阴性不可测可测肝移植和移植中心协作治疗，推荐LAM(或LdT)+ADV或ETV。转到肝移植。23Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-31.患者比例（%）安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436)17.7%8.8%7.4%7.8%3.4%3.9%0102030临床终点ChildPugh增加肝细胞性肝癌长期抗病毒治疗肝硬化可延缓疾病进程、减少HCC发生P=0.001P=0.02P=0.04724拉米夫定治疗肝硬化，耐药的形成抵消了部分临床益处Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.1%7%9%0%5%10%安慰剂（n=214）YMDD突变（n=209）无YMDD突变（n=221）组增加的Child-Pugh平分=2分的患者比例（%）P＜0.001P＞0.0525长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9时序检验P=0.001无疾病生存率维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者N=5926拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加阿德福韦1,3(N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year1Year2Year3Year4出现耐药患者比例%28%Year5*Year5datanotavailablefromthisstudy1.Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.2.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract7249227博路定:慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗新选择•博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患者4年耐药1%•博路定治疗肝硬化患者在降低HBVDNA水平、组织学改善、ALT复常等方面均有明显疗效•有效改善肝纤维化，逆转肝脏损害281101001000100001000001000000ETVLVDADVLdTTFVEC50(nM)体外研究证明:博路定是目前抗病毒活性最强的核苷类药物–野生株WT:ETVEC50=3.75nM(300倍更强活性)–LVDR耐药株:ETVEC50=29nM(活性较其它核苷类药物更强)WTLVDR在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的EC50BMSdataonfile29博路定治疗