肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南 中华医学会肝病学分会

%456789:;’=?@A中华医学会肝病学分会关键词：腹膜炎；肝肾综合征；诊疗准则中图分类号：Ｒ５７５．２　　　文献标志码：Ｂ　　　文章编号：１００１－５２５６（２０１７）１０－１８４７－１７ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｓｃｉｔｅｓａｎｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｃｉｒｒｈｏｓｉｓＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＫｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ；ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１７．１０．００３收稿日期：２０１７－０９－０１；修回日期：２０１７－０９－０１。通信作者：徐小元，电子信箱：[e-mail]；段钟平，电子信箱：[e-mail]。１　概述腹水（ａｓｃｉｔｅｓ）是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是肝硬化自然病程进展的重要标志，一旦出现腹水，１年病死率约１５％，５年病死率为４４％～８５％［１－２］。因此，腹水的防治一直是临床工作中常见的难点和研究的热点问题。２００１年４月，世界胃肠病学组织（ＷＧＯ）制订了《临床指南：成人肝硬化腹水的治疗（２００１）》。２００４年美国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）制订了《成人肝硬化腹水处理指南》，并于２００９年和２０１２年进行了更新。２００６年英国肝病学会也制订了《腹水管理指南》，２０１０年欧洲肝病学会（ＥＡＳＬ）发表了《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征处理临床实践指南》。１９９６、２０１３年国际腹水俱乐部（ＩＣＡ）制订了《腹水管理共识》［３－６］。国内也先后制订过一些肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎（ＳＢＰ）的专家共识等。为帮助临床医生在肝硬化腹水及其相关并发症的诊疗和预防工作中做出合理决策，中华医学会肝病学分会组织肝病、消化、感染、药学和统计等领域的专家编写了本指南。本指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化腹水诊治中的所有临床问题。因此，临床医生在面对某一患者时，可以指南为参考，充分了解病情，并根据患者具体情况制订全面合理的个体化诊疗方案。指南中提及的证据和推荐意见基本按照ＧＲＡＤＥ系统进行分级（表１）。表１　推荐意见的证据等级和推荐强度等级项目定义证据质量　高（Ａ）　进一步研究不可能改变对该疗效评估结果的可信度　中（Ｂ）　进一步研究有可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果　低或非常低（Ｃ）　进一步研究很有可能影响该疗效评估结果的可信度，且很可能改变该评估结果推荐强度　强（１）明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利　弱（２）　利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当　　任何病理状态下导致腹腔内液体量增加超过２００ｍｌ时，称为腹水。腹水是多种疾病的表现，根据引起腹水的原因可分为肝源性、癌性、心源性、血管源性（静脉阻塞或狭窄）、肾源性、营养不良性和结核性等［７］。本指南主要介绍肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。２　肝硬化腹水２．１　发病机制肝硬化时腹水的形成常是几个因素联合作用的结果，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。肾素－血管紧张素－醛固酮系统（ＲＡＡＳ）失衡以及低蛋白血症也在腹水的形成中发挥作用。２．１．１　门静脉高压　门静脉高压是肝硬化发展到一定程度的必然结果。肝硬化导致肝内血管变形、阻塞，门静脉血回流受阻，门静脉系统血管内压增高，毛细血管静脉端静水压增高，水份漏入腹腔。当门静脉压力＜１２ｍｍＨｇ时，很少形成腹水。研究表明断流术后腹水发生率远高于门体静脉分流术。７４８１中华医学会肝病学分会．肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南２．１．２　ＲＡＡＳ活性增强　门静脉高压引起脾脏和全身循环改变致使ＲＡＡＳ活性增强，导致钠水潴留，是腹水形成与不易消退的主要原因。２．１．３　其他血管活性物质分泌增多或活性增强　肝硬化时，其他血管活性物质如心房肽、前列腺素、血管活性肽等分泌增多及活性增强，使脾脏小动脉广泛扩张，促使静脉流入量增加，同时引起小肠毛细血管压力增大和淋巴流量增加，可产生钠潴留效应。２．１．４　低白蛋白血症　肝硬化时，白蛋白合成功能明显减低，引起血浆胶体渗透压降低，促使液体从血浆中漏入腹腔，形成腹水。２．１．５　淋巴回流受阻　肝硬化时肝内血管阻塞，肝淋巴液生成增多，当回流的淋巴液超过胸导管的引流能力时，可引起腹水。如有乳糜管梗阻及破裂，形成乳糜性腹水。２．２　诊断、评估、分级与分型２．２．１　腹水的诊断２．２．１．１　症状和体征　肝硬化患者近期出现乏力、食欲减退等或原有症状加重，或新近出现腹胀、双下肢水肿、少尿等表现。查体见腹壁静脉曲张及腹部膨隆等。移动性浊音阳性提示患者腹腔内液体＞１０００ｍｌ［８］，若阴性则不能排除腹水。２．２．１．２　影像学检查　最常用的是腹部超声，简单、无创、价廉。超声可以确定有无腹水及腹水量，初步判断来源、位置（肠间隙、下腹部等）以及作为穿刺定位。其次包括腹部ＣＴ和ＭＲＩ检查。２．２．２　腹水的评估诊断腹水后要对腹水的性质和量以及是否合并ＳＢＰ进行评估，包括病史、体格检查、实验室检查、腹部影像学检查及诊断性腹腔穿刺。２．２．２．１　腹腔穿刺　腹腔穿刺抽取适量腹水是操作简单、安全的措施。通过腹水理化性质、微生物学和细胞学等分析，可明确腹水性质，早期发现潜在的感染。腹腔穿刺术的禁忌证较少，应由培训后的医师进行操作。腹腔穿刺术的并发症有腹壁血肿，穿刺点液体漏出、肠穿孔等。２．２．２．２　腹水实验室检查和分析　腹水实验室检查内容见表２。腹水外观可无色透明、浑浊、脓性、血性、乳糜样等。腹水实验室常规检查包括细胞计数、分类、白蛋白、总蛋白定量等。腹水细胞计数及分类是腹水检测的首要指标，无并发症的肝硬化腹水细胞总数＜５００×１０６／Ｌ。如腹水的中性粒细胞（ＰＭＮ）计数＞２５０×１０６／Ｌ，即使患者无任何症状，也应考虑ＳＢＰ。此时ＰＭＮ比例＞腹水白细胞总数５０％，并发结核性腹膜炎或肿瘤则以淋巴细胞增高为主。腹水细菌培养阳性率较低，一般在２０％～４０％。为了提高阳性率，应以血培养瓶在床旁取得腹水立即注入１０～２０ｍｌ。不可先沉淀腹水，以沉淀物培养，这会增加ＰＭＮ吞噬细菌的机会，反而不易得到阳性结果。表２　腹水实验室检查内容常规选择性检查偶查细胞计数及分类培养（细菌、厌氧菌）结核菌涂片和培养白蛋白糖脱落细胞学总蛋白ＬＤＨ胆红素淀粉酶甘油三酯革兰染色　　如已明确是肝硬化腹水，且考虑为单纯性的，只需对首次样本进行常规检查。若患者有发热、腹部疼痛、不明原因的肝性脑病等，临床怀疑腹腔感染时可使用血培养瓶在床旁行腹水细菌培养和厌氧菌培养，应在使用抗菌药物治疗之前留取标本，立刻送检，严格无菌操作，以免污染。２．２．２．３　腹水的常见病因　肝硬化是引起腹水的最主要原因，其他肝外疾病约占１５％，其中最常见的是恶性肿瘤、结核性腹膜炎、慢性心力衰竭或肾病综合征等。部分腹水患者有两个或以上的病因。肝硬化引起的腹水常通过腹水实验室检查判断漏出液或渗出液，以及血清－腹水白蛋白梯度（ＳＡＡＧ）判断是门静脉高压性或非门静脉高压性腹水。ＳＡＡＧ即血清白蛋白与同日内测得的腹水白蛋白之间的差值（ＳＡＡＧ＝血清白蛋白－腹水白蛋白）。腹水中的白蛋白含量可体现腹水的渗透压，其与血清白蛋白含量之差可间接反映血清与腹水的渗透压差，可间接判断腹水是否因为门静脉压力增高而引起［９］。ＳＡＡＧ与门静脉压力呈正相关，ＳＡＡＧ越高，门静脉压就越高［１０］。ＳＡＡＧ≥１１ｇ／Ｌ的腹水为门静脉高压性，常见于各种原因导致的门静脉高压性腹水［１１］。ＳＡＡＧ＜１１ｇ／Ｌ的腹水多为非门静脉高压性，病因包括腹腔恶性肿瘤（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、结核性腹膜炎、胰源性腹水等。在美国引起腹水的主要原因是肝硬化（约８５％）、腹腔恶性肿瘤（约７％）、心力衰竭（约３％）和其他少见原因如结核性腹膜炎、肾病等［１２］。以腹水为主要表现就诊时可利用ＳＡＡＧ结合８４８１临床肝胆病杂志第３３卷第１０期２０１７年１０月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３３Ｎｏ．１０，Ｏｃｔ．２０１７腹水总蛋白判断常见的主要原因（表３）［１３］。表３　腹水的原因与ＳＡＡＧ、腹水总蛋白的相关性原因ＳＡＡＧ（ｇ／Ｌ）腹水总蛋白浓度（ｇ／Ｌ）肝硬化≥１１＜２５心力衰竭≥１１≥２５腹腔恶性肿瘤＜１１≥２５炎性腹水＜１１≥２５２．２．３　腹水的分级与分型　临床上根据腹水的量可分为１级（少量）、２级（中量）、３级（大量）。１级或少量腹水：只有通过超声检查才能发现的腹水，患者一般无腹胀的表现，查体移动性浊音阴性；超声下腹水位于各个间隙，深度＜３ｃｍ。２级或中量腹水：患者常有中度腹胀和对称性腹部隆起，查体移动性浊音阴／阳性；超声下腹水淹没肠管，但尚未跨过中腹，深度３～１０ｃｍ。３级或大量腹水：患者腹胀明显，查体移动性浊音阳性，可有腹部膨隆甚至脐疝形成；超声下腹水占据全腹腔，中腹部被腹水填满，深度＞１０ｃｍ。根据腹水量、对利尿药物治疗应答反应、肾功能及伴随全身疾病的情况，临床上大致可将腹水分为普通型肝硬化腹水和顽固（难治）型肝硬化腹水。２０１２年ＡＡＳＬＤ推荐的顽固型腹水诊断标准［４］：（１）限盐（４～６ｇ／ｄ）及强化利尿药物（螺内酯４００ｍｇ／ｄ、呋塞米１６０ｍｇ／ｄ）治疗至少１周或治疗性放腹水（每次＞５０００ｍｌ），腹水无治疗应答反应（４ｄ内体质量平均下降＜０．８ｋｇ／ｄ，尿钠排泄＜５０ｍＥｑ／ｄ；或已经控制的腹水４周内复发，腹水增加至少１级）。（２）出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应：如急慢性肾损伤、难控制的电解质紊乱、男性乳房肿大胀痛等。临床上仅以对利尿药物的治疗反应作为顽固型腹水的定义一直存在争论。２０１４年国内学者［１４］报告了肝硬化顽固型腹水的参考诊断标准：（１）较大剂量利尿药物（螺内酯１６０ｍｇ／ｄ、呋塞米８０ｍｇ／ｄ）治疗至少１周或间断治疗性放腹水（４０００～５０００ｍｌ／次）联合白蛋白（２０～４０ｇ·次－１·ｄ－１）治疗２周腹水无治疗应答反应；（２）出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应。２．３　腹水的治疗一般情况下，临床上根据腹水的量及伴随疾病确定患者是否需要住院治疗。１级腹水：多数患者无症状，伴肝硬化其他并发症少，对利尿药物治疗敏感，可门诊治疗，并应督促患者定期门诊随访。２级腹水：大多数患者有症状，常伴肝硬化其他并发症，需要住院治疗。３级腹水：必须住院治疗（图１）。图１　肝硬化腹水实用治疗流程２．３．１　肝硬化腹水治疗的原则２．３．１．１　治疗目标　腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。２．３．１．２　一线治疗　包括：（１）病因治疗；（２）合理限盐（４～６ｇ／ｄ）及应用利尿药物［螺内酯和（或）呋塞米］；（３）避免应用肾毒性药物。２．３．１．３　二线治疗　包括：（１）合理应用缩血管活性药物和其他利尿药物，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦等；（２）大量放腹水及补充人血白蛋白；（３）经颈静脉肝内门体静脉分流术（ＴＩＰＳ）；（４）停用非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）及扩血管活性药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）、血管紧张素受体拮抗剂（ＡＲＢ）等。２．３．１．４　三线治疗　包括：（１）肝移植；（２）腹水浓缩回输或肾脏替代治疗；（３）腹腔α－引流泵或腹腔静脉Ｄｅｎｖｅｒ分流。２．３．２　利尿剂和其他相关药物利尿药物是治疗肝硬化腹水的主要方法，常用的利尿药物种类：醛固酮拮抗剂、袢利尿剂及血管加压素Ｖ２受体拮抗剂等。２．３．２．１　醛固酮拮抗剂　螺内酯是临床最广泛应用的醛固酮拮抗剂，其次为依普利酮（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎ）等。肝硬化腹水患者钠、水潴留的主要原因是肾脏近曲、远曲肾小管钠重吸收增加。螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂，作用于远曲小管和集合管，阻断钠－钾和钠－氢交换，导致水钠排泄增多。推荐螺内酯起始剂量４０～８０ｍｇ／ｄ，以３～５ｄ阶梯式递增剂量，常规用量上９４８１中华医学会肝病学分会．肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南限为１００ｍｇ／ｄ