肺癌TKI 耐药后何去何从

肺癌TKI耐药后何去何从NSCLC的治疗因EGFR-TKI而改变化疗时代2009年以前一线EGFR突变选择2009-2015一线ORR：30-40%PFS：4-6mOS:8-10mORR：60-70%PFS：10-13mOS:近3年晚期NSCLC进入精准治疗时代耐药成为精准治疗的羁绊EGFR-TKI的获得性耐药不可避免31.LangerCJ.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3303-6.1113.69.713.110.89.28.49.502468101214LUX-Lung6LUX-Lung3EURTACOPTIMALNEJ002WJTOG3405First-SIGNALIPASS各研究中PFS的时间PFS(月)第一/二代EGFR-TKIIII期研究结果：无疾病进展生存（PFS）为8-14个月获得性耐药如何优化EGFR-TKI耐药患者的生存？治疗之规范医学之艺术TKI耐药患者治疗的规范与艺术治疗之规范TKI耐药患者治疗的规范与艺术泰瑞沙先行常规T790M检测组织检测优先多达2/3的患者中，EGFR-TKIs获得性耐药由EGFRT790M突变介导•EGFRT790M突变：见于大约2/3的经EGFR-TKIs厄洛替尼或吉非替尼治疗进展的晚期EGFRmNSCLC患者(范围51%-68%)1-5•在一项近期入组24例患者的研究中，阿法替尼耐药肿瘤中T790M发生率为36%6•EGFR-TKIs获得性耐药的替代方法包括7,8:–开发旁路通路(涉及致癌基因MET,HER2,BRAF,AXL等)–小细胞转化–上皮向间充质转化EGFR-TKIs获得性耐药机制发生率*,8EGFR,表皮生长因子受体；EGFRm,表皮生长因子受体突变；NSCLC,非小细胞肺癌;TKI,酪氨酸激酶抑制剂;MET,间充质-上皮细胞转化因子;HER2,人类表皮生长因子受体2。1.CortotAB,JannePA.EurRespirRev.2014;23:356-366.2.YuHA,etal.ClinCancerRes.2013;19:2240-2247.3.OxnardGR,etal.ClinCancerRes.2011;17:1616-1622.4.SunJM,etal.LungCancer.2013;82:294-298.5.ArcilaME,etal.ClinCancerRes.2011;17:1169-1180.6.CampoM,etal.JThoracOncol.2016;11:2022-2026.7.GerberDE,etal.AmSocClinOncolEducBook.2014:e353-65.8.WuYL,etal.ELCC2015.Poster241.18%8%4%60%2%1%1%3%3%未知HER2HER2+T790MT790M小细胞转化+T790M小细胞转化小细胞转化+MET扩增MET扩增MET扩增+T790MPFS1.00.80.60.40.2003691215182791402409316244881750713100No.atrisk泰瑞沙铂类-培美曲赛月泰瑞沙(n=279)铂类-培美曲赛(n=140)HR0.30(95%Cl,0.23–0.41)P0.001中位PFS月(95%Cl)10.1(8.3–12.3)4.4(4.2–5.6)错失奥希替尼可导致患者PFS减少5.7月的获益！MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.TKI耐药后的突变检测可指导后续治疗国内外权威指南均强调EGFR-TKI耐药后应进行T790M突变检测NCCN2017指南•在二线治疗前，推荐二次活检或血液检查以明确EGFR-TKI耐药机制，因为目前研究发现EGFR-TKI有多重耐药机制，其中T790M突变是最常见的类型中国原发性肺癌诊治专家共识(2016版)•推荐所有NSCLC患者都应进行EGFR基因突变检，对EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC患者应再次检测明确T790M，MET，HER2等基因的状态NCCNguidelines.NSCLC,2017V6石远凯,等.中国原发性肺癌诊疗规范.中国肺癌杂志.2016;19(1):1-15.治疗之规范TKI耐药患者治疗的规范与艺术泰瑞沙先行常规T790M检测组织检测优先T790M突变检测：标本类型组织活检(肿瘤蜡片)细胞学标本(恶性胸水)血液标本(ctDNA)检测结果可靠样本品质和肿瘤细胞含量与组织样本接近组织和胸水都取不到的患者，推荐使用血液样本部分病人无法取样不是每个患者都有胸水无创，易采样标本获得分子检测金标准检测结果可靠，无法获得组织时可作补充DNA片段化/假阴性较多，需高敏感度技术质量控制PirkerR,etal.JThoracOncol.2010Oct;5(10):1706-13.SavicS,etal.BrJCancer.2008Jan15;98(1):154-60.非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》制订专家组.中华医学杂志2015;95(46):3721-3726.10.JournalofThoracicOncology2017;12(S1),abstractMA08.03无进展生存期根据实体瘤RECIST1.1评估标准进行判定患者完成随机入组至病情进展或死亡的时间。奥希替尼组的剂量为80mg1/日；化疗组的用药方案为培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC5或顺铂75mg/m2，3周方案，6周期；或者确认病情无进展的4周期双药化疗方案加培美曲塞2周期方案。每6周进行一次RECISTv1.1评估。所有的患者入组前都使用Cobas法进行了肿瘤组织EGFRT790M突变状态的确认。PFS（肿瘤组织T790M阳性）PFS（血液检测T790M阳性）泰瑞沙®铂类+培美曲塞无进展生存期HR(95%CI)0.42(0.29,0.61)中位无进展生存期，月(95%CI)8.2(6.8,9.7)4.2(4.1,5.1)泰瑞沙®铂类+培美曲塞无进展生存期HR(95%CI)0.30(0.23,0.41)中位无进展生存期,月(95%CI)10.1(8.3,12.3)4.4(4.2,5.6)泰瑞沙®116铂类+培美曲塞561.00.80.60.40.200369月数8817121518240931624450713100泰瑞沙®(n=279)铂类+培美曲塞(n=140)1.00.80.60.40.200361215189539631320251009月数355泰瑞沙®(n=116)铂类+培美曲塞(n=56)无进展生存率无进展生存率泰瑞沙®279铂类+培美曲塞140血液与组织检测T790M均能预测奥希替尼疗效AURA回顾性研究显示血检敏感性和特异性仅70%提示TKI耐药患者仅做血检不足以判断T790M突变状态OxnardGR,etal.JClinOncol.2016Oct1;34(28):3375-82.Plasma(BEAming)Tumor(ARMS)Exon19del+Exon19del-Exon19del+112(82.3%)2Exon19del-2478(97.5%)L858R+L858R-L858R+63(86.3%)5L858R-10138(96.5%)T790M+T790M-T790M+111(70.3%)18T790M-4740(69.0%)2016IASLCEGFR突变型晚期NSCLC管理共识TKI耐药患者：组织活检先行、血液检测补充TanD,etal.JThoracOncol2016;11:946-963.疾病进展是否有临床显著性？疾病进展后继续TKI再次活检是否可行？考虑cfDNAEGFR检测T790M阳性转换为第三代EGFRTKI筛查其他耐药机制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF是否有可获得的临床研究？开始化疗±EGFRTKIT790M阴性是否为局部疾病进展？组织学检查EGFR检测疾病进展后继续TKI筛查其他耐药机制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF否是监测否否是局部消融治疗CNSvs.颅外SRS,RT,Cryo,RFA,手术是获得组织血浆T790M+血浆T790M-PD未获得组织先考虑组织获取可行性，组织无法获取采用血液检测2017版CSCO非小细胞肺癌指南TKI耐药患者：组织活检先行、血液检测补充中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2017.V1治疗之规范TKI耐药患者治疗的规范与艺术泰瑞沙先行常规T790M检测组织检测优先克服耐药的探索EGFR-TKIs获得性耐药机制发生的比例2009年WZ4002首个针对T790M突变的第三代TKI因知识产权纠纷停止进一步研究1234AZD9291CO1686HM61713ASP827356EGF816艾维替尼黯然离场风光一时略逊一筹拔得头筹折戟沉沙期待的下一个明星群雄逐鹿II期(N=175)单臂(中国)二线(既往只使用过TKI)和≥三线评估奥希替尼80mg日一次在T790M突变的NSCLC的疗效性，安全性和耐受性AURA176I期(N=271)剂量递增(n=31),剂量扩展(n=271)不限制既往治疗情况评估EGFR突变或既往TKI治疗获益NSCLC的安全性，耐受性，疗效性，以及药代动力学III期(N=419)随机化二线(既往只使用过TKI)评估奥希替尼对比含铂化疗对既往EGFR-TKI治疗失败的晚期/转移性NSCLC的疗效性，安全性和耐受性II期(N=210)单臂二线(既往只使用过TKI)和≥三线评估奥希替尼80mg日一次在EGFR和T790M突变的NSCLC的疗效性，安全性和耐受性AURA1-3AURA23AURA35II期(N=222)扩展人群二线(既往只使用过TKI)和≥三线评估奥希替尼80mg日一次在T790M突变的NSCLC的疗效性，安全性和耐受性灰色背景代表合并分析1.AZD9291FirstTimeInPatientsAscendingDoseStudy(AURA).(18):1689-99.3.GossG,etal.LancetOncol.2016Dec;17(12):1643-1652.4.SoejimaK,etal.ExpertRevClinPharmacol.2017Jan;10(1):31-38.5.MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.5.PhaseIISingleArmStudyofAZD9291toTreatNSCLCPatientsinAsiaPacific(AURA17).开放性、两阶段I期研究(中国)评估奥希替尼在既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的中国晚期非小细胞肺癌患者中安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性AURA184AURA系列研究奠定泰瑞沙®耐药后标准治疗地位T790M突变NSCLC患者治疗“新高度∙金标准”AURA研究和AURAII期合并分析研究：研究设计AURA2(n=210)泰瑞沙80mgQDT790M阳性T790M阴性疾病进展后接受组织活检，由中心实验室进行T790M突变检测既往接受已上市EGFR-TKI进展的局部晚期或转移性NSCLCAURAΙΙ期部分人群扩展(n=201)泰瑞沙80mgQDAURAI期和II期AURA2II期排除患者AURAPooledII期剂量递增剂量扩展AURAI期部分AURAΙ期Rollingsix设计Cohort120mgPositiveNegativeCohort240mgPositiveCoho