高尿酸血症现代认识及防治策略

高尿酸血症现代认识及防治策略青岛大学附属医院代谢病科山东省痛风病临床医学中心李长贵2014-06-21青岛汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症的治疗目标及意义4降尿酸药物的分类及药物特点55非布司他的临床研究OHNNHNNHOOUrateNa+O¯OHNONHNHN尿酸尿酸是嘌呤代谢的终末产物外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3尿酸的来源及排泄尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度1-2mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约5-6mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能哺乳动物尿酸代谢的进化尿酸尿酸氧化酶尿酸氧化中间产物H2O2H2O+O2尿囊素+CO2尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化8周龄C57/BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠ES细胞基因打靶质粒正常小鼠血尿酸320umol/L血尿酸120umol/L肾小球：100%滤过近端肾小管起始部S1段：滤过的尿酸98-100%主动重吸收近端小管曲部S2段：重吸收的尿酸50%分泌到肾小管管腔中近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的尿酸40％-44％二次重吸收4个步骤经肾小球滤过的的尿酸仅有6-10%随尿液排出体外高级哺乳动物尿酸代谢的进化肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高人类尿酸代谢的进化尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因1.尿酸是人体内最强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C,是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。2.尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。血尿酸水平低于120umol/L时，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病及肿瘤。3.在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。4.尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的发生和发展。5.尿酸提高智力。尿酸的生理功能高尿酸血症的诊断标准正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症的治疗目标及意义4降尿酸药物的分类及药物特点55非布司他的临床研究高尿酸血症的病因尿酸生成过多尿酸排泄减少外源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型根据Cua/Ccr比值,HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr10%（2）排泄不良型：Cua/Ccr5%（3）混合型：Cua/Ccr：5%~10%Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA高尿酸血症患者中，尿酸排泄减少占90%，生成过多占10%。Background尿酸生成过多的病因外源性尿酸合成增加内源性尿酸合成增加高嘌呤饮食、肥胖及胰岛素抵抗是尿酸生成过多的主要原因。基因功能基因名称基因位置HGPRT1Xq26.2-26.3PRPS1Xq22.3G6PC17q21.31SLC37A411q23.3AGL1q21.2PYGM11q13.1PFKM2q13.11CPT21p32.3AMPD11p13.2ACADS12q24.31ALDOB9q31.1ADRB38p12MTHFR1p36.3GCKR2p23ALDH16A119q13.33内源性尿酸生成增加相关基因过度的细胞凋亡尿酸产生增加嘌呤代谢异常其他Background肾脏尿酸排泄减少的病因继发性因素原发性因素肾脏尿酸排泄相关基因模式图原发性肾脏尿酸排泄减少相关基因基因功能基因名称基因位置UMOD16p12.3SLC22A611q12.3SLC22A811q11SLC17A16p22.2SLC17A36p21.3ABCC413q32ABCG24q22SLC12A97q22SLC22A1111q13.1SLC22A1211q13.1GLUT94p16.1SLC22A133p21.3SLC16A910q21.2LRRC16A6p22.2PDZK11q21RREB16p25PRKG24q13.1-q21.1SLC2A126q23.2尿酸分泌相关基因尿酸重吸收相关基因其他我国HUA患病率逐年上升目前中国高尿酸血症患者达1.2亿，痛风患者约1700万！朱深银,周远大,杜冠华,医药导报2006年8月第25卷第8期·803-805；邵继红,徐耀初,莫宝庆,等.《痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展》.疾病控制杂志,2004,8(2):152-154.2004和2009年课题组对山东沿海常驻居民（2004年：5004人，2009年:6382人）进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查我们的研究结果山东沿海HUA患病率男性女性总体05101520252004200918.3222.898.5611.8913.2716.99HUA患病率（%）男性女性总体0.00.51.01.52.02.520042009痛风患病率（%）1.941.490.421.271.11.36山东沿海痛风患病率山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果1.TheJournalofRheumatology,2008,35:1859-642.RheumatolInt.2013,33(3):705-10我们的研究结果汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症的治疗目标及意义4降尿酸药物的分类及药物特点55非布司他的临床研究HUA的治疗路径高尿酸血症痛风治疗路径痛风症状/体征CV危险因素或CV及代谢性疾病SUA420μmol/L(男)SUA360μmol/L(女)SUA540μmol/L420（男）360(女)SUA540μmol/L生活指导3-6个月生活指导+降尿酸治疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360μmol/L(痛风者300μmol/L)无效有无有无降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标单位：mg/dl有痛风，开始治疗随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸≥6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸≥8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。•血尿酸420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁•血尿酸≥540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223发生痛风的相对危险痛风累计发病率入选267例有过＞1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现，血尿酸＜300μmol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者复发率将近80%，是＜300μmol/L患者的8倍。ArthritisRheum2004;51:321–5.随血尿酸水平降低，痛风复发率明显降低尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸长期控制在＜6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008高尿酸血症是CKD的重要危险因素来自全国流行病学调查ZhangL,WangF,WangL,etal.TheLancet,2012,379(9818):815-822.慢性肾病发病率高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率（Kaplan-Meier曲线分析）时间（月）BMCNephrology.2011;12:31.早期降尿酸治疗预防肾病的发生Kanbey等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，给予HUA者降尿酸药物治疗3个月，发现与治疗前相比，经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降，此外患者血压，肾小球滤过率以及CRP浓度也有明显改善。肌酐（mg/dL)InternationalUrologyandNephrology.2007;39(4):1227-1233.降尿酸延缓肾病发展入选51例肾功能不全的HUA患者，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定。AmJKidneyDis.2006;47:51-59汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症的治疗目标及意义4降尿酸药物的分类及药物特点55非布司他的临床研究降尿酸药物抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇非嘌呤类：非布索坦促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂促进尿酸分解的药物——尿酸氧化酶降尿酸药物种类HUA的饮食治疗1.荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低70~90μmol/L。2.严格的饮食控制难以长期坚持。1.CurrOpinRheumatol,2011,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase）抑制剂于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖别嘌呤醇价格低廉，历史长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方，长期作为首选药物别嘌醇的特殊地位1.主要发生在最初使用的几个月内。2.包括:(1)重症多形红斑(2)大疱性表皮坏死松解(3)剥脱性皮炎等，最常见的是剥脱性皮炎(4)在美国发生率是1：1000(5)死亡率达20%~25%别嘌呤醇引起的超敏反应别嘌呤醇应用中注意事项1.HLA-B*5801是引起Allopurinol过敏反应的高风险基因(OR=3.94)，汉族人携带该基因型频率高，在使用前最好检测该基因。2.Ccr15ml/min时禁用。3.尽量不与氨苄西林,阿莫西林,噻嗪类利尿剂或ACEI合用，以降低过敏风险。4.肾功不全者，参照GFR选择剂量。5.合用硫唑嘌呤者,应将硫唑嘌呤减至正常量的1/4,防骨髓抑制。肾小球滤过率（GFRml/min）维持剂量0100mg/3d10100mg/2d20100mg/天40150mg/天60200mg/天80250mg/天100300mg/天120350mg/天140400mg/天中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801基因突变阳性率中国汉族10.5%韩国12.6%欧洲1.6%日本1.2%SFDA要求别嘌醇新版说明书改版以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示别嘌呤醇不良反应信息通报•2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期《药品不良反应信息通报》，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，超敏反应病例报告140例（6‰）。1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。2.其代谢产物6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。3.达标率高、副作用少。4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。苯溴马隆苯溴马隆的特点作用