第3章化学毒物在体内的生物转运与转化分解

第三章化学毒物在体内的生物转运与转化2014级卫生毒理学主要内容第一节化学毒物在体内的生物转运（掌握）一、生物膜与生物转运二、吸收三、分布四、排泄第二节化学毒物在体内的生物转化（掌握）一、生物转化的意义二、生物转化酶三、生物转化类型四、影响化学毒物生物转化的因素（熟悉）第三节毒物动力学（了解）2/28/20203吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）ADME过程生物转运（biotransportation）－－吸收、分布、排泄生物转化（biotransformation）－－代谢消除（elimination）－－代谢和排泄2/28/20204研究ADME过程的意义1、了解毒物在体内的过程2、为中毒机制研究提供线索，阐明单独作用或联合作用及物种差异3、为急救和治疗措施提供参考4、提供接触生物学标志和中毒诊断指标2/28/20205第一节化学毒物在体内的生物转运（一）生物膜（biomembrane）：是细胞膜和细胞器膜的总称。●维持细胞内环境的稳定；●参与细胞内外物质的交换及生化反应和生理过程。一、生物膜与生物转运2/28/20206生物膜特点①流动镶嵌模型；②由脂质、蛋白和糖组成；③厚度约7~9nm。2/28/20207生物膜结构1.磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障作用，而对多数脂溶性物质无此作用。2.镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。3.膜孔：亲水性氨基酸，4nm~70nm。2/28/20208(二)化学物通过生物膜的转运方式1.被动转运2.特殊转运①简单扩散②滤过①主动转运②易化扩散③其他转运方式：吞噬，胞饮2/28/202091.被动转运（passivetransport）外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程。（1）简单扩散（simplediffusion）也称脂溶扩散。特点：不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散（脂溶扩散）顺浓度差转运不消耗能量2/28/202011影响因素①扩散效率②脂/水分配系数③解离状态2/28/202012扩散速率R=K×A（c1-c2）/dR:扩散速率，K特定外源化学物的扩散常数，A生物膜的面积，（c1-c2）生物膜两侧的浓度梯度，d生物膜的厚度。2/28/202013脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficient）即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。脂/水分配系数过低或过高的物质均不易跨膜转运。2/28/202014解离状态处于解离状态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离状态的反之。2/28/202015外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质被转运。（2）滤过（filtration）2/28/202016意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质可以通过滤过完成生物转运过程。影响因素：化学物的分子大小。分子量200～60000滤过（filtration）2/28/2020172.特殊转运（specialtransport）为化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。（1）主动转运（activetransport）指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运2/28/202019•需有载体参加；•外源化学物可逆浓度梯度转运；•该系统需消耗能量；•载体对转运的外源化学物有特异选择性；•可发生竞争性抑制；•可饱和。主动转运特点有机阴离子转运多肽（Oatp）家族；有机阴离子转运蛋白（Oat）家族；有机阳离子转运蛋白（Oct）家族；肽类转运蛋白（Pept）。几种主动转运系统ATP-结合盒转运蛋白（ABC）超家族：多药耐受（Mdr）蛋白家族；多耐受药物蛋白（Mrp）家族；乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。溶质载体（solutecarriers,SCL）超家族：2/28/202021利用载体，顺浓度梯度的转运过程，也称载体扩散。（2）易化扩散（facilitateddiffusion）需要载体饱和性竞争性易化扩散顺浓度差转运不消耗能量2/28/202023①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量；②由于利用载体，有一定的选择性、饱和性、竞争抑制性。易化扩散特点2/28/202024吞噬作用：固态颗粒物质如烟、尘等于细胞膜接触后，改变了膜的表面张力，使其外包或内陷，将异物包裹进入细胞。胞饮作用：液态微滴或大分子物质经此方式转运进入细胞。（3）其他转运方式2/28/202025二、吸收吸收（absorption）：是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。三条主要途径：胃肠道呼吸道皮肤2/28/202026（一）经胃肠道吸收•化学物的吸收可在整个胃肠道进行，但主要是在小肠，其次是胃。•吸收方式：主要是简单扩散，也可以通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作用。•弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收•弱碱性物质主要在小肠吸收2/28/202027经胃肠道吸收的影响因素1.胃肠道的酸碱度2.外源化学物的分子结构和理化性质；3.胃肠道的蠕动情况；4.胃肠道中某些物质和菌群（可以改变某些化学毒性）。2/28/202028首过消除（first-passelimination）指经胃肠道吸收的化学物质，经门静脉系统首先进入肝脏，进行生物转化后，再进入体循环的现象。意义：可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。但有些物质如苯并（a）芘，可通过淋巴管吸收，不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。（二）经呼吸道吸收：吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶胶类（烟、雾、粉尘）；吸收方式：简单扩散（气态物等）；吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；2/28/202030血－气分配系数（blood-gaspartitioncoefficient）是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。血－气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。对气态物质的吸收及影响因素主要通过简单扩散方式吸收影响因素：分压差大吸收速度快；血/气分配系数：当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时，血液与肺泡空气中的浓度比。系数高吸收速度快；溶解度和分子量：脂溶性物质：脂/水分配系数大易吸收；非脂溶性物质：溶解度高，分子量小易吸收。肺通气量和血流量：通气量吸收量；血流量吸收量对颗粒物的吸收：主要受颗粒大小的影响。进入呼吸道颗粒物的归宿：10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在气管和支气管；1-5m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；1m，在肺泡内沉积。不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留呼吸性粉尘15μm－可吸入性粉尘15μm－非吸入性粉尘上呼吸道支气管细支气管肺泡10～15μm5～10μm5μm气管沉积在肺泡内的颗粒物的归宿：吸收进入血液；随粘液咳出；进入淋巴系统；长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。2/28/202035（三）经皮肤吸收1.穿透阶段：外源化学物穿透皮肤表皮（角质层）的阶段。2.吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血。吸收方式：主要是简单扩散。2/28/2020361.化学物的理化性质。脂水分配系数接近于1的化学物易于通过皮肤吸收。2.皮肤血流速度和出汗情况。3.皮肤完整性：皮肤的角质层是其限速屏障。4.人体不同部位：由于人体不同的不部位其角质层厚度不同，因此其吸收速度不同。不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底经皮吸收的影响因素2/28/202037（四）其他途径吸收腹腔、皮下、肌肉和静脉注射2/28/202038三、分布（distribution）分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。组织或器官的血流量和对化学毒物的亲和力是影响化学物分布的最关键因素。2/28/2020391.不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在血液中；2.能迅速通过细胞膜的，分布全身；3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶性，在机体某部位蓄积。化学物分布后的结局2/28/202040（一）化学物在组织中的贮存蓄积（accumulation）：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。2/28/202041贮存库（storagedepot）凡是化学毒物蓄积的部位。•非靶器官贮存可减轻急性毒性，但形成或增加慢性毒性。•多个组织器官可成为贮存库：血浆蛋白贮存库最重要。2/28/202042体内贮存库1、血浆蛋白2、肝和肾3、脂肪组织4、骨骼组织2/28/2020431、血浆蛋白作为贮存库结合后的化学毒物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。2/28/202044化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学毒物浓度，此可能增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。化学毒物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位产生毒作用，游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。2/28/202045不同的化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力更强的化学毒物可取代已被结合的化学毒物，使之成为游离态而显示毒性。例如：DDE（DDT的代谢产物）能竞争性置换已与清蛋白结合的胆红素，使其在血中游离出现黄疸。2/28/2020462、肝和肾作为贮存库如肝细胞中有一种配体蛋白能和许多有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这些物质进入肝脏。这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白2/28/202047肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋白能与镉、汞、锌及铅结合。肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。如铅单次染毒后仅30min，肝脏中铅的浓度就比血浆中浓度高出50倍。2/28/2020483、脂肪组织作为贮存库但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。具有高脂溶性的有机毒物，易于分布和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机体有一定的保护作用。2/28/202049由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。4、骨骼组织作为贮存库2/28/202050化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。如铅对骨并无毒性，但骨氟增加可引起氟骨症，放射性银可致骨肉瘤及其他肿瘤，故骨骼也是氟和银的靶组织。2/28/202051屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。1、血-脑屏障2、血—脑脊液屏障3、胎盘屏障（二）特殊的屏障2/28/2020521.血-脑屏障、血—脑脊液屏障屏障作用较强，脂溶性高者易透过。2/28/2020542.胎盘屏障(placentalbarrier)•屏障作用较弱，多种毒物可因此损伤胎儿•化学毒物通过胎盘屏障的主要方式：简单扩散体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障Blood-BrainBarrier胎盘屏障Placentalbarrier2/28/202056是指外源化学物及其代谢产物由不同途径排出机体的过程。四、排泄（excretion）2/28/2020571、经肾脏随尿排出（是最重要的途径）。2、经粪便排出。3、经肺排泄。4、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁。化学物排泄途径2/28/202058肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官。