BNP在心衰治疗中的地位

BNP在心衰治疗中的地位BNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用目录BNP的临床意义及生理作用BNP上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄11981年deBold清楚的阐述了心脏的内分泌功能2同年Flynn发现ANP是由28个氨基酸组成的环状结构，包含一个二硫键10年以后，在1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP）4531983年心房利尿钠肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分离提纯6种心血管型肽：•ANP（心房利钠肽，28肽）——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANP。•BNP（B型利钠肽，32肽）——主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。•CNP（C型利钠肽，22或53肽）——CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。•Urodilatin（U型利钠肽，32肽）——由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。•DNP和VNP研究不多利钠肽家族BNP的产生Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号序列Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108室壁张力增加↑有生理活性无生理活性5脑利钠肽（BNP）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。特性BNPNT-proBNP氨基酸数目3276生物活性有无正常血浆浓度，pg/ml5-507-160血浆半衰期，分钟~22~60-120对血流动力学变化的反应时间，小时~2~12异常界值*，pg/ml100125（75岁）450（≥75岁）BNP与NT-proBNP的特性*根据packageinsertforBiosite(BNP)和RocheDiagnostics(NT-proBNP)BNPvsNT-proBNP之血液动力学指标BNP浓度的变化与肺毛细管楔压（PCWP)、肺动脉楔压(PAW)的变化很好相关,能良好反映血管功能状态和治疗效果5060708090100110Baseline10Min1hour2hour6hour%changefrombaselinePCWPBNPNTProBNP、NT-proBNP与PCWP的关联Gegenhuberetal.,ClinicalChemistry50,No.2,2004.ZJBNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用目录BNP的临床意义及生理作用9BNP的临床意义1.心衰诊断2.与其他疾病的鉴别诊断3.心衰病人的治疗监测4.心衰病人的预后评估5.早期/轻度心脏功能不全的检测6.急性冠脉综合征的危险分级心衰生物学标志物BNP\NT—proBNP美国2013ACCF/AHA指南和欧洲2012ESC指南均进一步充分肯定了BNP/NT-proBNP作为心衰生物学标志物在诊断、鉴别诊断和预后中的临床价值。美国2013ACCF/AHA指南认为BNP/NT-proBNP动态监测有一定临床价值，推荐用于院外（或门诊）患者和急性心衰患者。11心力衰竭•心衰代偿期•SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。•BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；•心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。•BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽血管紧张素II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心衰代偿期12•心衰失代偿期•BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态•随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统血管紧张素II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心力衰竭BNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用目录BNP的临床意义及生理作用14重组人脑利钠肽（rhBNP）•DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂•32个氨基酸•分子量：3464Da•与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。•国外制剂：奈西立肽、Natrecor（2001）•国内制剂：新活素（2005）DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPScGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1新活素作用机制药理作用有助于纠正血流动力学紊乱利钠排尿对K+及SCr无影响抗心脏重塑抑制神经内分泌系统过度激活rhBNPVMAC试验•脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度似乎更快JAMAVol.287,pp.1531-1540,2002FUSION试验•与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长•高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡、住院病例数更少（P0.05）HeartFailureReviews,Vol.9,pp.209–216,2004PRECEDENT试验•脑钠肽治疗ADHF住院病人较多巴酚丁胺更安全,尤其对于有心动过速、严重的房性和室性心律不齐病史，以及容易出现室性异位心律的患者AmericanHeartJournalVol.144,No.6pp.1102-1107,2002国外临床应用BELIEVE试验•脑利钠肽在急性心肌梗死后24小时内连续静脉滴注72小时，随访4周后，与给药前比较，左室舒张末期容积指数及左室收缩末期容积指数均有统计学显著性；显著改善心脏功能，延缓心脏重塑。HeartVol.95,pp.1315–1319,2009PROACTION试验•急诊早期应用脑利钠肽可以显著降低心衰患者30天内再住院率，可以显著降低心衰患者30天内总住院天数以及再住院天数。•急诊应用脑利钠肽不会增加不良事件的发生率TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.29,No.3,pp.243–252,2005国外临床研究国内Ⅳ期临床试验各指标变化情况：•各剂量组用药5-7天和治疗前相比，NT-proBNP显著下降，降低40.29%•用药后30天，NT-proBNP与基线相比，仍具有统计学差异NT-proBNP降低40.29%LVEF+12.08%+76.59%24小时尿量•用药后30天与基线相比，患者LVEF增加了约12.08%•用药后24小时与基线相比，患者尿量增加76.59%中国心血管病杂志2011年4月第39卷第4期20国内外脑利钠肽的指南收载•美国–2004年2月美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南–2004年5月美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗–2004年5月美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药–2005年10月美国ACC/AHA收入慢性心衰指南–2009年、2013年美国ACC/AHA收入成人心力衰竭诊断与治疗指南•欧洲–2005年2月欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南–2005年5月欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南–2008年、2012年欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南•中国-2010年、2014年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南欧洲心脏病学会–2012年，ESC《急慢性心衰诊断治疗指南》推荐rhBNP与心衰常规治疗药物（如：利尿剂）联用，可显著缓解心衰患者呼吸困难症状中华医学会心血管病分会–2014年，中国《急性心力衰竭诊断与治疗指南》推荐rhBNP为Ⅱa类，B级急性心衰治疗药物–指南指出，rhBNP的“主要药理作用是扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)”、“在无直接正性肌力作用情况下增加CO”、“该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统，阻滞急性心衰演变中的恶性循环”。在发生利尿剂抵抗或利尿剂反应不佳时，可使用rhBNP,以增加肾血流。美国心脏/心脏病学会–2013年，ACCF/AHA《心衰诊疗指南》推荐如果没有症状性低血压，可考虑静脉注射硝酸甘油，硝普钠，奈西立肽作为利尿剂的辅助治疗，缓解急性失代偿性心力衰竭患者呼吸困难。（证据级别：A）最新颁布的指南收载ASCEND-HF试验(AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure)脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的临床疗效及安全性评价C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.C.M.O’Connor,et.NEnglJMed2011;365:32-43.背景急性心力衰竭是造成全世界每年数百万患者住院的重要健康问题。强心、利尿、扩血管的标准疗法自1970至今都未发生改变。由于nesiritide可迅速降低患者的PCWP和缓解3h呼吸困难，美国FDA于2001年批准上市。然而，2005年，两项荟萃分析提出关于它对增加死亡率和肾衰竭的观点。随后，强生公司成立的一个独立小组进行一项临床试验，明确回答了对奈西利肽安全性和疗效的质疑。2470605040302010010203040%受试者24Hours显著好转轻微恶化中度好转中度恶化轻微好转显著恶化无改变主要复合终点:6及24h呼吸困难70605040302010010203040%受试者50606Hours3444安慰剂13.428.734.121.7P=0.0303416Nesiritide15.029.532.820.33398安慰剂27.538.622.19.53371Nesiritide30.437.821.2P=0.0078.642.1%44.5%66.1%68.2%30天内任何时间安慰剂(n=3509)脑利钠肽(n=3498)P值eGFR25%降低29.5%31.4%0.11治疗终点时的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0脑利钠肽安慰剂ASCEND-HF试验C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.26主要复合结果:30天各种原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危险比率0.93(95%CI:0.8,1.08)9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012RiskDiff(95%CI)-0.7(-2.1;0.7)-0.4(-1.3;0.5)-0.1(-1.2;1.0)%P=0.31所有受试者N=6860N=6769正性肌力药无Yes有N=6574N=286N=6481N=288血管扩张剂无任一vas未iv硝酸甘油IV硝酸甘油N=5912N=943N=5965N=894N=5835N=929N=5886N=882利尿剂无有N=691N=6169N=679N=6090受试药负荷剂量无有N=2612N=4248N=2564N=4205入院到入组时间15.5≥15.5N=3428N=3432N=3369N=340001201224hours呼吸困难改善（显著+中度）6hours呼吸困难改善（显著+