液体制剂生产技术详解

液体制剂生产技术第一节知识准备一、液体制剂的含义与特点二、液体制剂的分类四、增加药物溶解度的方法三、常用溶媒五、常用附加剂液体制剂的含义液体制剂系指药物在一定条件下，以不同的分散方式和不同的分散程度分散于分散介质中所形成的液体分散体系。分散方式（溶解、溶解、胶溶、乳化、混悬等）分散程度（离子、分子、胶粒、液滴、微粒或其混合形式等）液体制剂的特点稳定性较差，贮藏、运输不方便①分散度大、吸收快、作用迅速；②易控制药物浓度，可减少固体药物口服后由于局部浓度过高而引起的胃肠道刺激性；③便于分剂量和服用分散体系类型粒径（nm）特征溶液剂＜1真溶液；热力学稳定；扩散快，能透过滤纸和某些半透膜胶体溶液高分子溶液1～l00真溶液；热力学稳定；扩散慢，能透过滤纸但不能透过半透膜溶胶（非均相）胶体溶液；热力学不稳定；扩散慢，能透过滤纸但不能透过半透膜乳状液（非均相）＞100热力学不稳定；扩散很慢或不扩散，显微镜下可见混悬液（非均相）＞500热力学和动力学不稳定；扩散很慢或不扩散，显微镜下可见常用溶媒溶剂品种主要特性应用及注意事项水可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类、蛋白质等多种极性有机物。最常用。易水解、霉变，不宜久贮。应注意药物的稳定性及配伍禁忌。甘油味甜。能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。对皮肤有保湿、滋润、延长药效等作用。含水10％则无刺激性，且可缓解药物的刺激性；30％以上可防腐。可供内服，但常用于外用液体制剂。二甲基亚砜（DMSO）无色澄明液体，具大蒜臭味。能与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。溶解范围广，有万能溶剂之称。可促进药物在皮肤上的渗透。主要用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。常用溶媒溶剂品种主要特性应用及注意事项乙醇可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。20％以上具有防腐作用，40％以上能抑制某些药物的水解。为常用溶剂。本身具有一定药理作用，与水混合时可产生热效应和体积效应。丙二醇药用为1，2-丙二醇，性质同甘油相似，但黏度小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解许多有机药物，同时可抑制某些药物的水解。内服及肌内注射用药的溶剂。因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。聚乙二醇类常用低聚合度的PEG300～600等。可与水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶性无机盐及水不溶性药物。对易水解的药物具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。常用于外用液体制剂，如搽剂等。1．制成可溶性盐类2．引入亲水基团3．使用混合溶剂4．加入助溶剂5．加入增溶剂增加药物溶解度的方法药物分子中若含有酸性或碱性基团，则可用碱或酸与其成盐，使成为离子型极性化合物而增溶。1．制成可溶性盐类2．引入亲水基团将亲水基团引入难溶性药物分子中可增加在水中的溶解度。当混合溶剂中各溶剂的量处于一定比例时，药物在复合溶剂中的溶解度与其在各单一溶剂中的溶解度相比出现极大值，称潜溶，此混合溶剂称为潜溶剂。3．使用混合溶剂难溶性药物当加入第三种物质时，能够↑药物在水中的溶解度而不降低其生物活性，称助溶，第三种物质称助溶剂。常用的助溶剂：①某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等；②酰胺化合物，如乌拉坦、乙酰胺等；③某些无机化合物，如碘化钾、氯化钠等4．使用助溶剂第二节真溶液型液体制剂生产技术一、知识准备二、真溶液型液体制剂生产技术三、典型品种举例真溶液型制剂是指药物以分子或离子（直径在1nm以下）状态分散在液体分散媒中，制成供内服或外用的溶液型制剂，属于均匀分散系。特点①药物在分散媒中分散度最大，分散最均匀；②澄明，可通过半透膜；③吸收迅速，凑效快；④分剂量准确。制法制备方法有三种，包括溶解法、稀释法和化学反应法。药物称量溶解包装质量检查滤过溶解法制备流程图操作要点取总量1/2～3/4的溶剂加入药物搅拌溶解；小量药物或附加剂或溶解度小的药物应先溶解；难溶性药物采用适当方法增加溶解度，溶解缓慢的药物采用粉碎、搅拌或加热等措施加快溶解；液体药物及挥发性药物应最后加入；溶剂应通过滤器加至全量。溶解法操作要点2．稀释法是将高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液加溶剂稀释到治疗浓度范围内的方法。本法适用于浓溶液或易溶性药物的浓贮备液等原料。3．化学反应法是利用化学反应制备溶液的方法。本法适用于原料药物缺乏或不符合医疗要求的情况、如氢氧化钙溶液可用其化学纯品溶解于水制备，也可用氧化钙与水经化学反应制得。4．水蒸气蒸馏法取含挥发性成分的中药材一定量，适当粉碎后，置蒸馏器中，加适量的蒸馏水浸泡一定时间后通入水蒸气蒸馏。至蒸馏液达到规定量。一般约为药材重的6～10倍，除去过量未溶解的挥发油，必要时滤过澄清，使成澄明溶液。例复方碘口服溶液的制备［处方］碘50g碘化钾100g纯化水加至1000ml［制法］取碘化钾，加入少量纯化水约100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入纯化水适量至1000ml，即得。［讨论］（1）描述所制备的溶液的外观，分析其组成并说明碘化钾在此处方中的作用。（2）概括溶液剂制备的操作步骤。助溶剂和稳定剂制备的碘溶液的为棕色溶液，碘化钾在此处方中主要用作助溶剂和稳定剂。取碘化钾，加纯化水适量配成浓溶液，然后加入碘溶解。第三节胶体溶液型液体制剂生产技术一、知识准备二、胶体溶液型液体制剂生产技术三、典型品种举例含义胶体溶液型液体制剂系指具有胶体微粒的固体药物或高分子化合物分散在溶剂中的液体制剂。高分子溶液剂:高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体药剂。以水为溶剂者，称亲水胶体溶液。溶胶剂:固体药物微细粒子（1～100nm）分散在水中形成的非均匀分散的液体药剂，又称疏水胶体溶液。分子状态分散均相分散体系热力学稳定固体微粒非均相分散体系热力学不稳定高分子溶液剂的制备均要经过溶胀过程溶胀是指水分子渗入到高分子化合物分子间的空隙中，与高分子的亲水基团发生水化作用，结果使高分子空隙间充满了水分子，体积膨胀，这个过程称有限溶胀。由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子化合物分子间的作用力（范德华力），使溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称为无限溶胀。静置即可需搅拌或加热亲水胶体溶液的制备1．粉末状原料取所需水量的1/2～3/4，置于大口盛器内，将原料撒在水面上，令其充分吸水膨胀，最后略加振摇即可均匀溶解。也可将原料置于干燥的盛器内，先加少量乙醇或甘油使其均匀润湿，然后加大量水振摇使溶。2．片状、块状原料先使成细粒，加少量水放置，令其充分吸水膨胀，然后加足热水，并加热使溶（如明胶、琼脂等）。1．荷电性因结构中的某些基团解离而带电，具双电层结构。带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝等）、鞣酸等带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等）、血浆蛋白等。++++++++++-----阿拉伯胶-----高分子溶液剂的性质2．渗透压较高3．黏度与分子量高分子溶液是黏稠性流体，粘稠性大小用黏度表示。4．稳定性主要取决于水化作用和荷电。影响因素（1）双电层结构和稳定性（2）电学性质具有电泳现象。（3）光学性质具有丁铎尔效应（4）动力学性质有布朗运动。向溶胶剂中加入一定浓度的亲水性高分子溶液，可使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称为保护胶体。溶胶剂的性质1．分散法机械分散法胶溶法超声分散法2．凝聚法物理凝聚法化学凝聚法机械分散法。常采用胶体磨进行制备。药物、分散介质以及稳定剂从加料口处加入胶体磨中，胶体磨以10000r/min转速高速旋转将药物粉碎成胶体粒子范围。胶溶法。又称解胶法，系使新生的粗粒子重新分散成溶胶粒子的方法。超声分散法。用20000Hz以上超声波所产生的能量使粗分散相粒子分散成溶胶剂的方法。分散法物理凝聚法：通过改变分散介质的性质使溶解的药物凝聚成为溶胶的方法。化学凝聚法：借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶的方法。凝聚法第四节混悬型液体制剂生产技术一、知识准备二、混悬型液体制剂生产技术三、典型品种举例难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。粒度：0.5～10m分散介质：水、植物油热力学不稳定动力学不稳定非均匀分散体系液体混悬剂和干混悬剂混悬剂按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂哪些药物宜制成混悬剂①难溶性药物需制成液体制剂供临床应用②药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时③两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时④使药物产生缓释作用注意毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用混悬剂的制备关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。方法：分散法凝聚法1.工艺流程药物粉碎分散分散介质混悬剂2.操作要点：亲水性药物：加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨复方硫黄洗剂【处方】硫酸锌30g沉降硫30g樟脑醑250ml甘油100ml羧甲基纤维素钠5g蒸馏水适量共制1000ml【制法】取羧甲基纤维素钠，加适量蒸馏水，使成胶浆状；另取沉降硫分次加入甘油研磨细腻后，与前者混合。再取硫酸锌溶于200ml蒸馏水中，滤过，将滤液缓缓加入上述混合液中，然后再缓缓加入樟脑醑，随加随研，最后加蒸馏水至1000毫升，搅匀，即得。沉降硫甘油羧甲基纤维素钠胶浆硫酸锌溶液樟脑醑［制法］第五节乳浊液型液体制剂生产技术一、知识准备二、乳浊液型液体制剂生产技术三、典型品种举例分散一种液体另一种液体乳剂非均相乳浊液型液体制剂简称乳浊液，又称乳剂，系指两种（或两种以上）互不相溶的液体，其中一种液体以液滴状态分散于另一液体中形成非均匀分散体系的液体制剂。形成液滴的液体称为分散相、内相或非连续相，容纳分散相的另一液体则称为分散介质、外相或连续相。根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。水包油型油包水型分类O/W型乳剂W/O型乳剂外观一般为乳白色接近油的颜色稀释性可用水稀释可用油稀释水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色O/W型与W/O乳剂的鉴别乳化剂的种类、要求与选择具有较强的乳化能力；一定的生理适应能力，无毒，无刺激性；可以口服、外用或注射给药；受各种因素的影响小，稳定性好。乳化剂的基本要求乳化剂的种类天然乳化剂表面活性剂类固体粉末类辅助乳化剂天然乳化剂多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成O/W型乳剂。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能增加乳剂的稳定性。宜新鲜配制或加入适宜防腐剂性质常用的天然乳化剂①阿拉伯胶：适用于乳化植物油、挥发油。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、琼脂等合用。②西黄蓍胶：乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用。③明胶：两性蛋白质，作O/W型乳化剂，常与阿拉伯胶合用。④杏树胶：乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶。⑤磷脂：乳化能力强，精制品可供静脉注射用。表面活性剂类具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。非离子型表面活性剂如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦类毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。一般HLB值3～8者为W/O型乳化剂，HLB值8～16者为O/W型乳化剂。固体粉末类不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。θ90°时形成O/W型。乳化剂有氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等θ90°时形成W/O型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。固体粉末与水相的接触角θ决定乳剂类型辅助乳化剂乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。增加水相黏度：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶等增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等2．乳化剂