第二章 药物制剂的基本理论

第二章药剂学基本理论教学目的1.掌握错误!链接无效。2.熟悉药用溶剂的种类3.掌握表面活性剂的定义、结构特征和物理化学性质及主要应用4.熟悉表面活性剂的分类方法；生物学性质；药物制剂中的应用教学5.掌握影响稳定性的因素与稳定化方法6.掌握药物稳定性试验的方法7.熟悉药物的化学降解途径8.了解新药报批中稳定性实验要求。重点与难点重点：溶解度各参数的表示、影响因素、测定方法和使用潜溶剂、助溶剂、增溶剂等增溶方法；提高溶解速度的方法难点：增溶与助溶的原理及区别重点：表面活性剂的吸附性、类型特点、胶束性质及增溶作用、亲水亲油平衡值及计算；药剂学中的应用难点：温度对增溶的影响，Krafft点与昙点区别重点：影响稳定性的因素与稳定化方法难点：pH、溶剂、离子强度、表面活性剂等处方因素与外界因素对制剂稳定性的影响第一节溶解理论药物的溶解一、药物的溶解度、溶解速度在一定温度下，药物在某溶剂（常为水）中所能溶解的最大浓度称为溶解度。单位时间内溶解药物的量称为溶解速度。中国药典采用近似溶解度的术语来表示。药物的溶解过程，实为溶解扩散过程；一旦扩散达平衡，溶解就无法进行。（一）影响溶解度的因素温度：绝大多数药物的溶解是一吸热过程，故其溶解度随温度的升高而增大。但氢氧化钙、MC等物质的溶解正相反。1.粒子大小：对于可溶性药物，粒子大小对溶解度没有影响；对于难溶性药物，其溶解度和粒大子小成反比（公式见P31）。小粒子必须小于1µm，其溶解度才有明显变化。当粒子小于0.01µm时，如再进一步减小，不仅不能提高溶解度，反而减小（因为粒子带电之故）。2.晶型：不同晶格排列的结晶，称多晶型。晶型不同，晶格能不同；具有最小晶格能的晶型最稳定，有较小的溶解度和溶解速度；其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，有较大的溶解度和溶解速度。无定形由于无晶格，自由能大，溶解度和溶解速度均较结晶型大。3.溶剂化物：药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。溶剂化物和非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等不同，多数情况下，溶解度和溶解速度按水化物无水物有机溶剂化物排列。4.PH：有机弱酸、有机弱碱的溶解度受PH影响很大。弱酸性药物随着溶液PH升高，其溶解度增大；弱碱性药物的溶解度随着溶液的PH下降而升高。两性化合物在等电点=PH时，溶解度最小。5.同离子效应：使溶解度下降。6.其它：电解质溶液中加入非电解质（如乙醇等），由于溶液的极性降低，电解质的溶解度下降；非电解质中加入电解质，由于电解质的强亲水性，破坏了非电解质与水的弱的结合键，使溶解度下降。（二）影响溶解速度的因素药物的溶解符合下列方程：dC/dt=DS(Cs-C)/Δv从上式可知，影响溶解速度的因素有：1.温度：温度越高，溶解速度越大。2.搅拌：搅拌可减小扩散层的厚度。3.粒子大小：粒子越小，溶解越快。二、增加药物溶解度的方法1.增溶作用由于表面活性剂胶团的作用，增大难溶性药物溶解度的过程称为增溶。影响增溶的因素：（1）增溶剂的性质（2）药物的性质（3）温度（4）加入顺序2.助溶作用由于第三种物质的加入，在溶剂中形成可溶性的络合物或复合物，从而增加难溶性药物溶解度的过程称为助溶。常用的助溶剂有：（1）有机酸及其钠盐：苯甲酸（钠）、水杨酸（钠）、对氨基苯甲酸等。（2）酰胺类：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。（3）无机盐类：碘化钾等。3.成盐要考虑盐的溶解性、毒性、刺激性等。4.改变溶媒5.改变药物分子结构第二节表面活性剂一、表面活性剂的概念及结构表面活性剂是指具有固定的亲水亲油基团，并能使表面张力显著下降的物质。其结构中，烃链碳原子在8个以上。二、表面活性剂的种类（一）阴离子型表面活性剂1、肥皂类（1）一价皂：易溶于水，在PH9以上较稳定。加入多价金属离子生成不溶性多价皂而破坏制品的稳定性。具有一定刺激性，一般作外用。（2）多价金属皂：有较好的耐酸性能且不溶于水，仅限外用。（3）有机胺皂：可溶于水，对皮肤无刺激性，多用于外用乳剂制品。2、硫酸化物对粘膜有一定刺激性。以月桂醇硫酸钠最为常用，易溶于水，以PH6~7为宜，在硬水中仍能发挥表面活性作用，常用作湿润剂及外用乳剂的乳化剂。3、磺酸化物在酸性介质中不水解，对热也较稳定。常用的丁二酸二辛酯磺酸钠（商品名阿洛索OT）用作湿润剂或与其他乳化剂合用作软膏及其他外用乳剂的乳化剂。（二）阳离子型表面活性剂表面活性弱、毒性大，杀菌力强，常用作消毒、杀菌防腐剂，很少单独用作药剂辅料。常用的有新洁尔灭、洁尔灭等。（三）两性离子型表面活性剂在酸性介质中，其性质如同阳离子型表面活性剂，具有良好的杀菌力；在碱性介质中，表现出阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用。天然的两性离子型表面活性剂，如卵磷脂、脑磷脂等，毒性很小，可供静脉注射，是制备注射用乳剂及脂质体制剂的主要辅料。（四）非离子型表面活性剂在水中不解离，配伍禁忌少；毒性小，广泛用于外用制剂、口服制剂和注射剂，个别品种也可用于静脉注射。1.失水山梨醇脂肪酸酯（脂肪酸山梨坦）：商品名为司盘，多不溶于水，是常用的W/O型乳化剂。2.聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯（聚山梨酯）：商品名为吐温，多溶于水，常用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。3.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：又称泊洛沙姆，商品名普良尼克、普流罗尼，本品具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等作用，但增溶能力较弱。毒性低、刺激性小、不过敏，能高压灭菌，常用于静脉注射用的脂肪乳剂中。4.其他卖泽、苄泽、西土马哥、平平加O等，常用作增溶剂及O/W型乳化剂。三、表面活性剂的特性1.表面吸附、定向排列2.胶团的形成3.亲水亲油平衡值（HLB值）将非离子型表面活性剂的HLB值定为0~20，HLB值越高，亲水性越强；HLB值越低，亲油性越强。不同HLB值表面活性剂的作用不同。4.起浊与浊点表面活性剂的溶液加热到某一温度时，溶液由澄明变为混浊的现象称为起浊。溶液由澄明变混浊的温度称为浊点。起浊为一可逆现象。起浊是由于氢键的形成与否有关。含聚氧乙烯基的表面活性剂具起浊现象。5.毒性从毒性、刺激性、溶血作用三个方面考察。一般以阳离子型最大，其次为阴离子型，非离子型毒性最小。阳离子型和阴离子型均具有强烈的溶血作用，非离子型的溶血作用较小。吐温类的溶血作用顺序为：吐温206040806.生物学性质（1）对药物吸收的影响：（2）与蛋白质的相互作用：在碱性条件下，蛋白质带负电，与阳离子型表面活性剂结合变性；在酸性条件下，蛋白质带正电，与阴离子型表面活性剂结合变性。四、表面活性剂的应用1.增溶剂2.乳化剂3.润湿剂4.起泡剂与消泡剂5.去污剂6.其他第三节药物制剂的稳定性一、概述（一）药物制剂不稳定的结果1、有效性降低：如乙酰水杨酸水解后，解热镇痛作用下降。2、毒副作用增加：如乙酰水杨酸水解后，对胃肠道的刺激性增加。3、使用不便：如混悬粒子凝固、结块后，造成不便使用。4、外观不合格：如维生素C氧化变黄后，澄明度不合格。（二）研究药物制剂稳定性的目的意义1、通过测定药物的降解速度来选择辅料、设计处方、设计工艺、贮藏条件等。2、预测和确定药物制剂的有效期。（三）不稳定性范围1、化学不稳定性药物与药物、溶剂、辅料、容器、杂质、外界因素之间产生化学反应而使药剂降解变质，如氧化、水解、异构化、聚合、脱羧等。2、物理不稳定性仅是药物的物理性质（即外观性状）改变，化学结构不变，但影响使用，不适合于临床作用要求。如乳剂的乳析、破裂，混悬粒子的沉降、凝固、结块，片剂的崩解迟缓。3、生物不稳定性由于微生物污染生长，引起药剂的霉败分解变质。二、化学动力学简介化学动力学是研究化学反应速度和反应机理的科学。（一）反应速度、反应速度常数、反应级数反应速度常用单位时间内、单位体积中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示：-dC/dt，C为t时间反应物的浓度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度之间有下列关系：-dC/dt=KCn，式中K为反应速度常数，是指各反应物为单位浓度时的反应速度，单位为[时间]-，其大小与反应温度有关。K值越大，表示反应物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。n为反应级数，表示反应速度随反应物浓度的变化而改变的方式。绝大多数药物的降解过程可以用零级和假零级反应、一级和伪一级反应来处理。（二）零级和假零级反应反应速度与反应物的浓度无关。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速度与反应物的浓度无关。混悬液中药物的降解仅与溶液相中的药物量即药物的溶解度有关，而与混悬的固体药量无关。当药物降解后，固体相中的药物就溶解补充至溶液相中，保持溶液中的药量不变。而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零级反应，但为假零级反应。制剂中药物的降解途径药物的降解途径主要有氧化、水解、脱羧、异构化、聚合等，最常见的是氧化、水解。一、水解酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）的药物，易水解；酰胺类药物比酯类药物较稳定。（一）酯类药物大多数酯类药物需H+、OH-或广义酸-碱存在，水解才能加速进行到底。由于OH-、H+的浓度比酯的浓度高得多，或用缓冲剂使H+、OH-的浓度保持不变，故水解反应为假一级反应。（1）亚硝酸乙酯：极易水解，难制成液体制剂。（2）盐酸普鲁卡因：在pH值为4-4.5时相当稳定，室温贮存期可达7年以上；其最稳定的pH为3.4-4.4，pH升高，水解加快，并促使对氨基苯甲酸进一步脱羧、氧化而变黄。（3）乙酰水杨酸：本品中含有少量水份或碱性物质即可水解。（4）其他：阿托品、后马托品、丁卡因、溴本辛、普鲁本辛、对羟基苯甲酸酯类。（二）酰胺类药物（1）青霉素类：在H+、OH-催化下，极易水解。水溶液室温贮藏7天，效价失去约80%。青霉素G钾在pH6.5时最稳定。（2）巴比妥类：本身较稳定，不易水解；但其钠盐水溶液灭菌或室温贮藏时间较长，就会分解，pH较高时，分解速度显著增加。巴比妥钠（10%）水溶液在39℃贮藏一个月，分解约22%，用60%丙二醇为溶剂制成的注射剂较稳定，有效期为一年；用80%丙二醇为溶剂，有效期可达3年。（3）氯霉素：本品干燥粉末密闭保持二年，其抗菌效力几乎不变。在水溶液中最稳定的pH为6，在pH7以下，主要是酰胺键水解，在碱性条件下极不稳定。磷酸盐、枸橼酸盐缓冲液可促使氯霉素水解，配制滴眼液宜用硼酸盐缓冲液。（三）延缓水解的方法1、控制温度：尽量缩短制剂受热时间，在保证灭菌完全的前提下，尽量缩短灭菌时间和降低灭菌温度。2、调节pH：将溶液的酸碱性控制在最稳定的pH值，或者调节成偏酸性，缓冲盐应保持在最低的浓度。3、改变溶媒：用部分或全部有机溶剂代替水，减少酯类药物水解。4、降低溶解度：将药物制成难溶性盐。因为药物只有在溶液中的部分才发生水解。1、制成固体制剂：如粉针剂、干糖浆剂、颗粒剂等。2、离子强度：尽量避免加入异根离子，采用与主药具有相同酸根离子的酸或能产生水的碱。二、氧化氧化结果：变色、沉淀、失效，甚至产生有毒物质。（一）酚类药物如水杨酸钠、肾上腺素、吗啡、去水吗啡等，经氧化酚羟基变成醌类结构，而呈黄-棕-黑等色。VC的烯醇结构有类似酚羟基的性质，氧化成双酮，进一步氧化、降解成无效物质。维生素C的最稳定pH为5.4，无铜离子时pH9以上才有明显的氧化反应，铁和铝离子也有催化作用。（二）芳香胺类药物如磺胺类、对氨基水杨酸钠等。（三）延缓氧化的方法1、通惰性气体，减少氧的含量：溶液中氧含量应控制在最低限度。如将水煮沸，然后通入CO2或N2，药液配成后继续通入，或在灌封时通入安瓿中以置换液面的空气。有机溶媒如乙醇、甘油、丙二醇中溶氧量较小，而油中溶氧量更小。2、加抗氧剂：大多数药物的氧化是自氧化反应，仅需要很好少量的氧应可以，仅减少氧的量不足以完全阻止氧化反应的发生，故需加入抗氧剂。水溶性抗氧剂：焦亚硫酸氢钠、硫脲、蛋氨酸、维生素C等。油溶性抗氧剂：去甲双氢愈创木酸、焦性没食子酸及其酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、维生素E等。3、调节pH：一般药物的氧化反应随pH升高而加速，就尽可能调节最稳定的pH值，或调节成偏酸性。