直肠癌治疗原则靶区勾画__shen

直肠癌治疗原则及靶区勾画沈国平2015-04-24直肠癌综合治疗原则•综合治疗原则•T1-2N0M0（DukeA期）可单纯手术切除，一般不需化疗和放疗•T3-4N0或任何TN1-2M0（DukeB、C期）可施行以手术为主的综合治疗（包括术前同步放化疗和/或术后同步放化疗）•任何T任何NM1（DukeD期）可行化疗、放疗为主的综合治疗•放射治疗原则•术前放疗：T3-4N0或任何TN1-2M0（DukeB、C期）建议行术前同步放化疗•术后放疗：适用于T3-4N0或任何TN1-2M0（DukeB、C期）或术后切缘有肿瘤残留者•根治性放疗：DukeA、B、C期患者拒绝手术或因其他原因不能行手术者可行根治性放疗；术后复发者，一般情况尚可，无远处转移亦可行根治性放疗•姑息性放疗：适用于止痛、止血、减少分泌物、缩小和控制肿瘤直肠癌手术简介经肛手术•早期直肠癌(T1N0M0)如经肛门切除必须满足如下要求：1)侵犯肠周径＜30％；2)肿瘤大小＜3cm；3)切缘阴性（距离肿瘤＞3mm）；4)活动，不固定；5)距肛缘8cm以内；6)仅适用于T1肿瘤；7)内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定；8)无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润；9)高-中分化腺癌；10)治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据。经腹手术Miles手术（经腹、会阴联合切除术）切除范围Dixon手术切除（保肛手术）范围全直肠系膜切除术•全直肠系膜切除术(Totalmesorectalexcision,TME)•锐性分离盆腔脏层和壁层之间的间隙。直达到提肛肌水平，将脏层筋膜与包绕的直肠周围脂肪、血管和淋巴管即直肠系膜全部切除。•目的：根治性切除肛提肌以上的肿瘤所在的淋巴引流区域.•合理应用TME及术前同步放化疗可将直肠癌局部复发率降至10%以下。腹腔镜手术•2015NCCN指南：腹腔镜手术在临床试验中使用。例数LRR(%)DFS(%)OS(%)结果COLOR2015NEJM腹腔镜699vs开腹3455.0vs5.074.8vs70.886.7vs83.6均无差异ARandomizedTrialofLaparoscopicversusOpenSurgeryforRectalCancer.NEJM.2015April.•2015年最新研究：对于未侵犯邻近组织的直肠癌患者，腹腔镜与开腹术相比，安全有效，且长期生存相似。直肠癌放射治疗术前同步放疗vs.术后同步放疗术前术后局部晚期直肠癌(Ⅱ、Ⅲ)放疗证据历史演进①手术198519881991199720002001NEJMJNCINEJMBrJSurgJNCILancetGTSG7175NSABPR01NCCTG794751NARCPGNSABPR02Meta(8)④③≈②①③~②④③④①④②③①②手术化疗③手术放疗④手术同步放化疗1990.JAMA.NIHconsensus术后同步放化列为标准⑤放疗手术19901997200120002001AnnSurgNEJMNEJMJAMALancetSwedishDutchMeta(14)Meta(14)⑤③⑤①⑤①⑤①⑤①⑥同步放化疗手术2004200920062006NEJMJCOJCONEJMCAO/ARO094NSABPR03FFCD9203EORTC22921⑥④新标准⑥④⑥⑤⑥≈⑦≈⑧⑤⑦放疗手术化疗⑧同步放化疗手术化疗2015LancetOncolMeta(4)⑥≈⑧注：“”表示优于；“≈”表示疗效相似；“~”表示结果不详。直肠癌术前同步放疗优点•提高肛门括约肌保留率•缩小原发肿瘤和淋巴结，以便外科切除•放疗早晚期毒性比术后同步放化疗低，没有增加术后并发症•提高局部控制率•与术后同步放化疗相比，生存期相似放射治疗原则•放疗靶区需包括肿瘤和瘤床，含2-5cm外扩范围、骶前淋巴结和髂内淋巴结。如T4肿瘤包绕前方结构，则靶区还应包括髂外淋巴结。•多野照射，采用体位及其它技术尽可能使小肠受量减少。•接受经腹会阴联合切除术者，靶区需包括会阴。•单一临床单位或临床试验可采用IMRT技术，放疗后复发者可采用IMRT。•放疗剂量•盆腔预防量45-50.4Gy/25-28F•可切除肿瘤，术前放疗瘤床推量5.4Gy/3F，术后放疗瘤床推量5.4-9.0Gy/3-5F•小肠限制剂量为45Gy•不可切除肿瘤，要求总剂量高于54Gy。•同时应用以5Fu为基础的同期化疗。•对肝肺转移灶有限数量者：①可考虑放疗，或进有关放疗的临床试验。②转移灶如果能手术切除，则不要应用放疗。③放疗采用高适形手段，如3D-CRT、IMRT或SBRT。•放疗副反应管理：女性考虑给予阴道扩张器，告知阴道狭窄；男女性均告知不育不孕风险，提供精子库或卵细胞库信息。加入奥沙利铂是否能增加疗效？是否可以改变放疗分割模式？口服药卡培他滨是否优于5Fu？放疗后休息多长时间手术？加入靶向治疗是否能增加疗效？31542术前同步放化疗短程放疗vs.常规分割同步放化疗PhaseⅢtrialModalityIntervalOSPDFSPLRPLTPBujkoetal.2006SCR+S4yr67.20.9658.40.829.00.1710.10.36BrJSurgLCR+S66.255.614.27.1Nganetal.2012SCR+S+CT×65yr74.00.6264.90.477.50.245.80.53JClinOncolLCR+S+CT×470.060.34.48.2SCR,short-courseradiotherapy;LCR,long-coursechemoradiotherapy;S,surgery;CT,chemotherapy;OS,overallsurvival;DFS,disease-freesurvival;LC,localrecurrencerate;LT,Latetoxicity;P,p-value.•SCR:25Gy/5F/1W,早手术(放疗后休息约1周)，瑞典、挪威及荷兰采用。•LCR:50.4Gy/28F/5.5W,放疗后休息4-6周手术，美国及欧洲一些国家采用。•短程放疗或5×5Gy放疗会使肛门和括约肌功能障碍、小肠毒性反应伴梗阻和继发性恶性肿瘤的风险升高。相对升高幅度为1.5到2倍。•NCCN指南没有推荐术前短程放疗。同步放化疗：5-Fuvs.卡培他滨•2012.LancetOncology.NCT01500993：卡培他滨可以替代5-Fu。•术前同步放化疗(卡培他滨)，术前同步放化疗(5-Fu)•术后同步放化疗(卡培他滨)，术后同步放化疗(5-Fu)指南推荐同步化疗方案：1.5-Fu225mg/m2d1-5/W或5-Fu225mg/m2d1-7/W均为24h持续给药2.5-Fu400mg/m2+LV20mg/m2IVbolusd1-4W1，53.Capecitabine825mg/m2bidd1-5/W×5注：IVbolus，静脉团注，采用手推或压力注射器，快速注入静脉。同步放化疗：±oxaliplatin？•4个Ⅲ期临床试验未充分显示术前同步放化疗中应用OXA能使病人获益。•术前同步放化疗应用OXA增加毒性。•PETACC-6研究，结果还没有发表。•2015新版NCCN指南没有推荐同步化疗方案中加入奥沙利铂。•旧版描述为：根据结肠癌数据外推±奥沙利铂。2011201220122014JCOJCOLancetOncolJCOSTAR-01ACCORD-12CAO/ARO/AIO-04NSABPTrialR-04病理完全缓解率——↑—括约肌保留率——降期(T或N)——毒性↑↑↑↑环周切缘阳性—局部复发率—无病生存—总生存—注：“—”表示两组比较无差异，“↑”表示增加。同步放化疗：±靶向治疗？•2个Ⅱ期临床试验初步显示术前同步放化疗中应用EGFR单抗治疗能使病人获益。•多项放疗同步加用BEV的Ⅱ期临床试验，其中有显示提高pCR，但也有显示毒性及手术并发症增加。•因无Ⅲ期临床数据支持，NCCN指南没有推荐术前同步放化疗中应用靶向治疗。20122012JCOAnnOncolEXPERT-CSAKK41/07KRAS野生型患者KRAS野生型患者CetuximabPanitumumab病理完全缓解率↑总生存↑毒性↑注：Ceditanib在转移性结直肠癌应用的Ⅲ期临床试验显示其疗效不佳，故此靶向药没有出现在NCCN指南中VEGFBevacizumab贝伐单抗Aflibercept阿柏西普Cetuimab西妥昔单抗Panitumumab帕尼单抗Regorafenib瑞格非尼Ceditanib西地尼布EGF术前同步放化疗与手术间隔最佳时间•研究一：6-8周短期疗效优于2周(临床或病理反应率)；•研究二：6-8周长期疗效与4-6周相似(OS,DFS)。•放疗与手术间隔时间越长，病理完全缓解率越高。•放疗后达病理完全缓解者，预后好。•那么，通过延长间隔时间获得的病理完全缓解，能转化为生存获益吗？•括约肌保留率没有增加•没有降低切缘阳性率•没有减少术中出血量•没有缩短手术时间•没有减少术后并发症•没有缩短外科住院时间•没有降低死亡率(延长总生存)•没有降低复发率•没有延长无病生存(仅一项研究DFS延长,P=0.05)•NCCN指南推荐间隔时间5-12周。FrancoisY,JClinOncol1999.MooreHG,DisColonRectum2004.TulchinskyH,AnnSurgOncol2008.Habr-GamaA,IntJRadiatOncolBiolPhys2008.SloothaakDA,BrJSurg2013.其它问题1.术前同步放化疗后达病理完全缓解的患者还需要辅助化疗吗？•研究显示ypN0者不能从辅助化疗中获益。•研究显示ypT0-2者能从辅助化疗中获益，ypT3-4则不能(EORTC22921)(与常规经验相反，晚期患者更应接受追加的辅助化疗)。•指南没说病理完全缓解作为下一步治疗决策的依据。2.术前同步放化疗后常规影像学评估还需要吗？•反对者的依据是：由于放化疗的干预，CT、ERUS、MRI或PET-CT分期的准确性降低。•支持者：有助于术前评估，为手术决策提供依据。临床实际放疗后d35复查。•指南没要求术前同步放化疗后常规影像学评估。由此对问题3指南没有探讨。3.术前同步放化疗后达临床完全缓解者，是否可以wait-and-see？•历史数据少，谨慎对待。如果采取wait-and-see，则严密随访和跟踪，及时行挽救手术切除。•临床实际操作，如果患者决定不做手术，放疗推量至66-72Gy。加入奥沙利铂是否能增加疗效？否是否可以改变放疗分割模式？常规分割口服药卡培他滨是否优于5Fu？是放疗后休息多长时间手术？5-12周加入靶向治疗是否能增加疗效？暂不推荐31542术前同步放化疗直肠癌治疗流程cT1N0经肛切除pT1N0M0观察pT2N0M0pT1N0M01.切缘阳性,2.淋巴管血管浸润,3.分化差,4.粘膜下浸润深度中下1/3.经腹切除pⅠ期pⅡ,pⅢ期观察同步放化cT1-2N0(cⅠ期)经腹切除pⅠ期观察pⅡ,pⅢ期同步放化cⅡ,cⅢ期同步放化经腹切除术后化疗同步放化经腹切除pⅠ期pⅡ,pⅢ期观察1.不需要术前同步放化疗的，不能术前同步放化疗的，直接手术；根据术后病理分期决策是否需辅助同步放化疗。2.ⅡⅢ期行术前同步放化疗，手术，辅助化疗。手术及辅助化疗均应根据初始的TN分期做决策同步放化疗如何执行SS术前同步放化疗术后同步放化疗放疗化疗手术SNCCN指南:化疗做够6个月Ⅲ期临床试验术后同步放化疗,给药方式,药物组合,放疗时机1994NEJMNCCTG8647515-FU连续静脉滴注优于静脉注射2002JCOINT-01145-FU±左旋咪唑或亚叶酸疗效相同，对比左旋咪唑与亚叶酸疗效相似2002JCOKorea早放疗优于晚放疗辅助化疗•三个Ⅲ期临床试验证实辅助化疗加入奥沙利铂可提高患者生存。•辅助化疗加入靶向药贝伐单抗或西妥昔单抗各一项Ⅲ期临床试验