直肠癌的化疗药物 - 希罗达Xeloda(别名 卡培他滨capecitabin)

希罗达（卡培他滨）---乳腺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌新药希罗达除广泛用于乳腺癌的治疗外，还因其是抗代谢类的最新一代制剂，希罗达本身无细胞毒性，在肝脏代谢的过程中才转代成5-氟尿嘧啶发挥细胞毒作用，因此，大大降低对正常人体细胞的损害，也同时广泛用于消化系统肿瘤，如：胃癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌等。希罗达（卡培他滨）说明书处方资料：希罗达价格/希罗达作用/希罗达适应症/希罗达不良反应/希罗达商品名：希罗达通用名：卡培他滨片希罗达成分：本品主要成分为卡培他滨。希罗达药效学：卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。希罗达药动学：通过以502~3514mg/㎡/天的剂量范围对卡培他滨进行的药代动力学研究表明，用药第1天和第14天时，卡培他滨，5'-脱氧-5-氟胞苷和5'-脱氧-5-氟尿苷的药代动力学参数相同。第14天时，5-氟尿嘧啶的血药浓度比第一天高30%，但在第22天时其浓度无继续增加。使用治疗剂量时，除5-氟尿嘧啶外，卡培他滨及其代谢产物的药代动力学参数与剂量比例相称。吸收：口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速的被人体吸收，进而完全转化为5'-脱氧-5-氟胞苷及5'-脱氧-5-氟尿苷。饭中服用卡培他滨会影响其吸收率，但对5'-脱氧-5-氟尿苷及其次级代谢产物5-氟尿嘧啶的曲线下面积的影响甚小。分布：对人类血清的体外研究表明，卡培他滨，5'-脱氧-5-氟胞苷，5'-脱氧-5氟尿苷与蛋白（主要是白蛋白）结合的比率分别为54%、10%和62%。代谢：卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化为5'-脱氧-5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为5'-脱氧-5-氟尿苷，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶，从而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。希罗达清除：卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除，71%在尿中恢复原形，α-氟-β-丙氨酸为其主要代谢产物（52%）。希罗达适应症：结肠直肠癌辅助治疗：希罗达适用于DukesC期结肠癌患者根治术后的单药辅助治疗。结肠直肠癌：当转移性结肠直肠癌患者首选单用氟脲嘧啶治疗时，卡培他滨可用作一线治疗。与单用5-FU/LV相比，联合化疗对延长生存期有利。乳腺癌联合治疗：卡培他滨与多西他赛联合用于治疗蒽环类抗生素化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单一治疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇和一种包括蒽环类抗生素化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药同时不能再使用蒽环类抗生素治疗的转移性乳腺癌患者。希罗达不良反应：消化系统：最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口炎等。严重的（3~4级）副反应相对少见。皮肤：在几乎一半使用本品的病人中发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。全身不良反应：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。希罗达药物相互作用：联合用药：本品与大量药物，如抗组胺药、非甾体抗炎药、吗啡、扑热息痛、阿斯匹林、止吐药、H2受体拮抗剂等合用，未见具有临床意义的副作用。用量和用法：推荐剂量：每日2.5g/㎡，连用2周，休息1周。每日总剂量分早晚2次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。希罗达治疗中剂量调整：本品所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整（停药或减量）。一旦减量，以后不能再增加剂量。用药过量：本品的临床试验中，未发现由于药物过量而引起的副反应。但动物实验（对猴类以25.679g/㎡/天的积极治疗）以及对人以最大耐受剂量（3.514g/㎡/天）的治疗中，药物过量的表现为恶心、呕吐、腹泻、胃肠激惹、肠胃出血和骨髓抑制等。处理方法应包括使用利尿剂脱水治疗，必要时透析治疗。注意事项：需限制剂量的毒性包括：腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。近半数接受本品治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。每日腹泻4~6次或有夜间腹泻者为2级腹泻，每日腹泻7~9次或大便失禁和吸收障碍者为3级腹泻，每日腹泻10次以上或者有禁忌：有本品严重副反应或对氟嘧啶（卡培他滨的代谢产物）有过敏史者，以及妊娠妇女禁用。规格：500mg*60片，500mg*30片，500mg*12片贮藏：遮光，密闭。厂家：上海罗氏制药有限公司相关药品编号药品名称通用名产地规格单位参考价122102希罗达卡培他滨片上海罗氏制药有限公司500mg*30片盒1195121306希罗达卡培他滨片上海罗氏制药有限公司500mg片36.9*声明：以上产品价格仅作参考,实际价格以药房各分店为准。希罗达常见问题解答希罗达处方资料上的适应症只能用于治疗蒽环类、紫杉醇耐药的乳腺癌病人，而没有讲可以用于结直肠癌的一线治疗，这是什么原因？希罗达在中国申报注册临床是在1998年，当时只用于治疗晚期二线乳腺癌患者。现在FDA又批准了用于结直肠癌的治疗，但处方资料上适应症的增加仍需申报，这需要一定的时间。公司医学部积极进行增加新适应症的工作。目前关于结直肠癌的一线单药治疗多中心临床已获SDA备案，正在国内9个中心进行。希罗达是在全欧盟国家（EU）被推荐审核及用于治疗进展期结直肠癌的第一种口服制剂；并于2000年9月20日获得美国FDA的批准文件。众多临床研究已经证实了希罗达治疗结直肠癌的安全性和有效性，所以病人可以放心使用。希罗达治疗的目标是什么？治疗的目标是通过口服给药达到静脉化疗持续滴注的效果，且因其良好的耐受性及经肿瘤活化的高效性，达到提高疗效，改善病人的生活质量，延长生存期降低总的医疗费用。希罗达的最大剂量是多少？最长可用多少时间？希罗达的推荐剂量为2500mg/m2/日，分早晚两次口服，连续14天，休7天，21天为一周期；希罗达的最大耐受剂量为3000mg/m2/天。如果下列情况可以继续应用：患者病情未进展并临床症状改善；患者未出现任何需终止治疗的不良反应；患者依从性良好。希罗达作为一线用药在治疗结直肠癌方面疗效如何？希罗达作为进展期转移性结直肠癌的一线用药，与经典的MayoClinic相比具有疗效高（25.7%∶16%）、生存期和疾病进展期相同以及安全性良好的优点。对于5-FU耐药的CRC，希罗达仍有21%的疗效，以及具有更好的耐受性。治疗蒽环类、泰素类耐药的乳腺癌疗效如何？迄今，对于蒽环类、泰素类耐药的乳腺癌。尚无可靠的标准治疗方案。希罗达为这一需求提供了有效的治疗手段。在43例紫杉醇和蒽环类耐药的病人中，观察到25.6%有效率。中位缓解期是154天。紫杉醇耐药人群中希罗达有20%有效率。希罗达（卡培他滨）的作用机理希罗达®（卡培他滨）研发的原理●?5-Fu浓度在肿瘤组织内高度集中地提高抗肿瘤活性及病人的耐受性●?可实行便利的口服习惯；——满足病人偏爱口服的习惯——避免静脉化疗的并发症——与持续输注5-Fu的机制相似——不会导致脱发希罗达®（卡培他滨）的特点希罗达®（卡培他滨）是第一个新型的口服氟脲嘧啶制剂,开发目的是模拟5-FU持续输注疗法并可优先在肿瘤组织内产生5-FU。希罗达®（卡培他滨）肿瘤内选择性激活作用是通过对肿瘤组织内胸苷磷酸化酶（TP）的利用得以实现的，肿瘤组织中的TP浓度高于正常组织1。口服希罗达®（卡培他滨）使长期持续每日用药成为可能，其效果类似于5-FU的持续输注，但无中心静脉通道的并发症和不便。另外，希罗达®（卡培他滨）提供了一种方便的门诊口服疗法，与静脉疗法相比，可被大部分病人接受。希罗达®（卡培他滨）的作用机理希罗达®（卡培他滨）的酶激活希罗达®（卡培他滨）和它的中间代谢产物5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）和5’-脱氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）只有在转化为5-FU后才有细胞毒活性,共通过3级酶链反应转变成具细胞毒性的代谢1。在快速和几乎完全地被吸收以后，希罗达®（卡培他滨）在肝脏内被羧酸酯酶水解为5’-DFCR，下一步在肝和/或肿瘤组织内进行，由胞苷脱氨酶将5’-DFCR转变成5’-DFUR，第3步也是最后步骤，在TP的作用下转为5-FU，而TP在肿瘤组织内的活性高于正常组织，从而使希罗达®（卡培他滨）能被肿瘤选择性激活人体正常组织的TP活性在Miwa及其同事进行的研究中，对希罗达®（卡培他滨）转化为5-FU的过程中涉及的三个酶（胞苷脱氨酶、羧酸酯酶和TP）进行了检测1。每个病例均提取了正常和肿瘤组织。结果发现，在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、子宫颈癌、子宫癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和卵巢癌病人中，同一个体肿瘤组织的TP活性显著高于正常组织。研究同时显示，羧酸酯酶几乎只存在于肝内，正常组织和肿瘤内的活性差异很小。而肿瘤组织和肝内的胞苷脱氨酶活性高于肿瘤细胞周围的正常组织。希罗达®（卡培他滨）的肿瘤选择性人体给予希罗达®（卡培他滨）或5-FU后5-FU的平均比值希罗达®（卡培他滨）的肿瘤选择性和肿瘤组织内的优先活化由一项药效学研究的‘原则性试验’所证实1。该研究包括19例结直肠癌病（CRC）病人，在肿瘤切除前给予希罗达®（卡培他滨）1,250mg/m2一天两次，持续5-7天。通过与5-FUi.v.（500mg/m2间断给药或1,000mg/m224小时持续输注）的回顾性比较，观察希罗达®（卡培他滨）的肿瘤选择性2。给予希罗达®（卡培他滨）后原发肿瘤组织内的5-FU浓度是邻近正常组织的3倍（p=0.002）。同样，肿瘤组织内的5-FU浓度是血浆内的21倍，这些结果证实了希罗达®（卡培他滨）的肿瘤选择性。相反，给予5-FU后，肿瘤:正常组织、正常组织:血浆和肿瘤：血浆的比值均接近1，未显示出肿瘤选择性。卡培他滨（希罗达）成为治疗结直肠癌的基本药物在第44届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,多国专家学者报告了卡培他滨(希罗达)的一系列临床研究,而多项随机Ⅱ/Ⅲ期研究以及荟萃分析的结果均支持卡培他滨替代5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)与奥沙利铂(OXA)组成联合方案,即XELOX方案用于一线治疗转移性结直肠癌(mCRC)。希罗达（卡培他滨）治疗胃肠道恶性肿瘤的进展恶性肿瘤化疗的历史仅有50多年，还是一个新兴学科。50年代后期出现了5-氟尿嘧啶（5-FU），5-FU和环磷酰胺被认为是肿瘤化疗的里程碑，人们都希望它有一定的选择性，能在肿瘤部位发挥治疗作用。5-FU理论设计是一个带氟的尿嘧啶，能够选择性进入到DNA中发挥作用，结果证明并非如此。尽管疗效不尽人意，但5-FU在临床上仍是多种类型特别是胃肠道肿瘤化疗的基本药物之一。40多年来医药界就新药的研究投入了大量的人力物力，特别是罗氏制药厂最早发展了5-FU这个药，并逐步开发具有肿瘤选择性的药物，最近推出的新药——希罗达（卡培他滨），即是这样一个具有高度选择性、在肿瘤内激活的口服氟嘧啶类衍生物，是一种先进的化疗药物。这个药是二十世纪后十年中的重大发展。希罗达（卡培他滨）是目前最具生物活性的嘧啶类药物，具有优越的临床疗效和良好的耐受性。1．希罗达（卡培他滨）简介希罗达（Xeloda），又称卡培他滨（Capecitabine），是一种氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯，它作为口服药物，能模拟持续静脉注射5-FU。口服后希罗达（卡培他滨）以完整的分子穿过肠粘膜迅速被肠道吸收，在肝脏被完全转化为5''-脱氧-5-氟胞苷及5''-脱氧-5-氟尿苷，通过三级酶链反应迅速在肿瘤部位转化为5-FU，最后一步需要胸苷磷酸化酶，它在肿瘤组织的含量明显高于正常组织，胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位将希罗达（卡培他滨）中间产物5''-脱氧-5-氟胞苷和5''-脱氧-5-氟尿苷转化为5-FU，从而最大程度的降低了5-FU对正常人体细胞的损害。希罗达（卡培他滨）在大量人类包括一些抗5-FU的实体瘤移植模型具有高抗肿瘤活性。SchullerJ等