H型高血压的临床诊疗规范

H型高血压的危害与临床诊疗规范第一部分H型高血压的背景第二部分H型高血压的危害第三部分H型高血压的临床诊疗规范第四部分依叶的临床运用第一部分H型高血压的背景伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压定义为——H型高血压Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteinelevels,aredefinedas——H-typehypertension.中华内科杂志2008,47(12)：976-7H型高血压（H-typeHypertension）2008年公布全国第三次死因调查卒中是我国人口的首位死亡原因SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008.中美心脑血管疾病死亡率趋势比较Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)StrokeCHD13854211.146.6China对比观察美国中国高血压32%19%高胆固醇血症31%3%糖尿病24%10%传统“三高”危险因素在中美人群SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystemReportonCardiovascularDiseasesinChina(2008-2009)NEnglJMed2006;2010；北京大学学报(医学版)2007(39)高血压高血脂高血糖为什么？患病率低于美国中国但脑卒中发病率高于美国！JournaloftheNeurologicalSciences298(2010)153–157不同危险因素与卒中风险的强度1999年-2004年美国人群抽样调查12683人卒中危险度（OR）高血压总胆固醇高密脂蛋白糖尿病冠心病房颤吸烟同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白H型高血压H型高血压H型高血压：中国卒中最重要的危险因素卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的抽样数据高血压和高HCY具有协同作用H型高血压H型高血压增加血管事件风险28倍H型高血压发生率六大城市研究（北京，上海，南京，沈阳，哈尔滨，西安）显示：中国高血压人群75%是H型高血压。HuandXu:JChineseInternMed2008LiJetal.JPekingUniversity(HealthSciences)2007;(39)614-618中国高血压患者危险分层的新因素最新版中国高血压指南明确指出：血浆同型半胱氨酸升高是高血压患者的重要危险因素。第二部分H型高血压的危害同型半胱氨酸（Hcy）历史•1931年由Vigneaud首次从膀胱结石中分离得到。1955年获得了诺贝尔化学奖。•1969年，McCully从病理上发现Hcy代谢酶缺陷的小孩动脉内有纤维性斑块，弹性消失。70年代，他通过动物模型证实可Hcy导致类似血管损害。BVTTHcy“二十一世纪的胆固醇”JAMA1995;274:1049-1057全球38项病例对照研究荟萃分析证实：Hcy水平每升高5μmol/L的冠心病风险相当于TC（总胆固醇）每升高20mg/dL的风险180600102030405060708090对照组男性女性冠心病风险高Hcy水平增加了冠心病的风险相对危险度（%）Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关冠动脉造影例数年龄血浆HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.430.02单支病变2947.1±1.615.2±1.81=0.16双支病变3554.7±1.617.41±2.030.053支病变3755.9±1.419.49±1.980.006刘海波、惠汝太等，中华内科杂志1999,38（12）:821Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多血浆hcy水平与II型糖尿病患者生存曲线Circulation2000;101:1506-1511.多项大型流行病学研究荟萃分析血浆Hcy增加5µmol/L，中风险增加59%，缺血性心脏病风险增加33%研究类型研究数例数相对危险度合计危险度缺血性心脏病:MTHFR46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究*1631441.32(1.19to1.45)深部静脉血栓:MTHFR2634391.60(1.15to2.22)脑卒中:MTHFR712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究*86761.59(1.29to1.96)1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LBMJ,2002,325:1202-1206第三部分H型高血压的临床诊疗规范一、H型高血压的诊断标准•依据《2010版中国高血压指南》确认为原发性高血压的患者，血浆Hcy水平≥10µmol/L即可诊断为H型高血压。为什么是≥10µmol/L？第一、循证证据第二、国内外指南JANA.2004；7；11-24Circulation2006;113;e409-e4492006年美国AHA指南Hcy升高以10umol/L为标准我国最新版高血压指南也明确指出HCY升高的诊断标准为：≥10μmol/L血同型半胱氨酸升高（≥10μmol/L）二、H型高血压的规范治疗•依据指南1、依据《2010版中国高血压指南》明确指出“多效固定复方制剂有利于改善综合干预的依从性和效果”。2、严格按药品的法定适应症进行处方。•依据循证1、要长期干预达3年以上；2、HCY的水平下降要达到基线水平的20%以上。来自1966-2006全球8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析，结果发现长期有效干预同型半胱氨酸，可减少脑卒中风险18%(RR0.82,95%CI0.68-1.00;p=0.045)同型半胱氨酸要长期干预、有效干预Lancet2007;369:1876-82依那普利叶酸片（依叶）最新中国高血压防治指南中的小剂量多效固定复方制剂立足中国6万人群历经15年研发自主知识产权二十年核心专利相关科研成果被欧美卒中指南引用中华高血压杂志2011,19:701-743《卫生部卒中筛防技术方案》原文：H型高血压治疗药物为依那普利叶酸片卫生部文件原文表述：推荐“依那普利叶酸片”治疗H型高血压三、H型高血压治疗常见的问题1.为什么是ACEI与叶酸进行组方？•ACEI类有其独特的临床应用优势；•ACEI类与叶酸有内在的协同机制；•目前高血压药物中只有ACEI与叶酸的组合有循证证据；•在众多ACEI类药物中只有依那普利与叶酸组合效果最佳。扩张血管ProstacyclinNOtPA收缩血管VCAM-1等生长因子氧自由基形成PAI-1平滑肌细胞增生基质降解对抗血管紧张素II作用的蛋白内皮功能异常炎症反应凝血动脉粥样硬化缓激肽血管紧张素II无活性肽血管紧张素I--ACEIExpertRevCardiovascTher.2005;3:15-29.ACEI独特的RAS和KKS的双系统干预作用引自：JNC7利尿剂-阻滞剂ACE抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性肾病预防再发中风CellBiochemBiophys.2010;57:49–58依叶®协同阻断H型高血压致病分子通路ACEI类与叶酸相容性比较试验ACEI类药物中，马来酸依那普利与叶酸的相容性最好（相互反应最少）依叶®充分临床前研究安全性最佳2.可否用降压药与叶酸单方联用不建议，原因如下：•1.没有法定适应症；•2.单方联用的安全性、有效性和依从性都比不上固定复方制剂。依叶®中的叶酸剂量属于安全范围美国医学研究所推荐成人每天从补充剂和强化食品中摄取的叶酸应不超过1mg更大剂量的叶酸并不能更有效减少卒中发生滥用不明剂量叶酸可能造成锌代谢失衡与肿瘤风险-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.500.5对照组4周8周依那普利+叶酸依叶400例，不同给药方案治疗降tHcy疗效随机对照比较**循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别**孙宁玲霍勇葛均波等《中国新药杂志》2009vol10178-17**毛广运，霍勇等，依叶注册临床研究•服用叶酸加依那普利与依叶降Hcy疗效有198%-256%的显著差别•这与药代动力学协同吸收及生物利用度明显有关目前市场上尚没有0.8mg剂量的叶酸。但即使同剂量的叶酸与依那普利联用，与依叶片相比疗效也有显著差异依叶片中叶酸的溶出度明显好于叶酸单方制剂，且与依那普利溶出曲线呈现高度的重合，两个主药几乎同时达到血药浓度，最大程度实现两个药物在体内的协同作用。叶酸溶出曲线比较依叶中叶酸与依那普利溶出曲线疗效差异1：依叶片特殊工艺带来的药代动力学变化相关疗效差异2:特殊工艺中依那普利对叶酸稳定性和生物活性的持续保护叶酸中的谷氨酸和蝶啶环均易发生分子内反应而失活。马来酸依那普利由于其分子中具有亲核和亲电子基团，有利于叶酸的稳定性。依叶片在生产运储存及体内消化吸收过程中均有效防止叶酸内环反应与失活3.降压效果不理想怎么办？•1）降压要在1－2个月内血压降至正常为好，要平稳降压，不能太快。VALUE研究发现3个月内血压控制达标准可以获得更好的预防心脑血管事件的效果。•2）若2个月后仍不达标，建议联合使用氢氯噻嗪或CCB。4.部分患者咳嗽怎么办？•ACEI类的使用使缓激肽水平升高,这是咳嗽出现的最重要的因素.而缓激肽又是心血管重要的保护因素,所以这类患者可能对ACEI类药物特别敏感,有更好的血管保护作用,因此建议患者继续服用一段时间。大部分患者坚持服用一段时间后咳嗽的现象都会有所缓解,而一旦能耐受ACEI,不但获得了更佳的血管保护的效果,而且还可有降低全因死亡率10%的获益。若仍不能耐受且严重的影响了日常的生活,则建议停药。5.高血压患者若确诊为H型高血压，应如何换药？单方替换方案若患者只用单方治疗,则可以换为依叶；两联及以上替换方案1)若联合方案中含有ACEI类药物，则优先替换ACEI类药物。2)若联合方案中含有ARB,则首选替换ARB,替换后若血压过低可以使其它联用药品减半服用。3)若联合方案中不含ARB,含有氢氯噻嗪的则首选氢氯噻嗪进行替换;替换后若血压过低可以使其它联用药品减半服用。4).当方案中不含ACEI、利尿剂和ARB时才考虑替换CCB,血压不达标考虑加氢氯噻嗪或CCB(或减半CCB)。替换中需要注意的几个情况H型高血压患者在换用依叶时不可避免的会出现血压波动的情况，这是正常现象，但替换时还需注意以下几点。•1.高血压患者一般不会单用β受体阻制剂，除非有其强适应症，这时替换要注意，不能马上撤掉β受体阻制剂以防血压反跳。此时要在β受体阻制剂基础上加上依叶，之后再逐渐将β受体阻制剂减量，直到血压平稳。•2.社区老年人较多，更要求平稳降压。根据VALUE研究，只要患者在3个月内血压控制平稳就可以获得较好的预防心脑血管疾病的结果，超过3个月预后要差一些。3个月内每2周查一次血压并调整一下药物即可。•3.不主张快速降压，如1－2周就把血压降至正常不被提倡，要求平缓平稳降压。尤其是在老年人当中更应该注意。老年人被诊断为H型高血压建议原用药减量加依叶，然后把被替换的药品逐渐减量至最低或撤掉。四、依叶的临床应用依叶的临床应用一、适应症H型高血压，即伴有同型半胱氨酸升高（Hcy≥10μmol/L）的原发性高血压。二、易患H型高血压的人群1、有卒中家族史；2、40岁以上的男性高血压患者；3、中高危高血压患者；4、伴有各种并发症的高血压患者依叶的临床应用二、用法用量口服，每日1次，一次一片。血压