第七章 作用于胆碱能神经系统药物

药物化学第七章第七章作用于胆碱能神经系统药物21拟胆碱药物抗胆碱药物学习目标1.掌握硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、硝酸毛果芸香碱的化学结构、理化性质、作用用途、不良反应及用药注意事项；2.熟悉溴新斯的明、碘解磷定、氢溴酸东莨菪碱的化学结构、理化性质、作用用途、不良反应及用药注意事项；3.了解拟胆碱药和抗胆碱药的分类、结构类型；4.学会应用本类药物的理化性质解决药物的调剂、贮存保管及临床应用等实际问题。第一节拟胆碱药物•拟胆碱药是一类与乙酰胆碱作用相似的药物。胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂•分类M受体激动剂（毛果芸香碱）N受体激动剂（烟碱）可逆性胆碱酯酶抑制剂（溴新斯的明）不可逆性胆碱酯酶抑制剂（有机磷酸酯类农药）一、胆碱受体激动剂第一节拟胆碱药物硝酸毛果芸香碱NNCH3OHHCH3OHNO3.化学名为4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-乙基二氢-2（3H）-呋喃酮硝酸盐，又名为硝酸匹鲁卡品。结构特点第一节拟胆碱药物NNCH3OHHCH3OHNO3.咪唑环，N显碱性内酯环，易水解1432顺式构型，受热异构化1.性状：无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，遇光易变质。熔点174～178℃，熔融时同时溶解。在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。比旋度为+80°～+83°。2.咪唑环上的两个氮原子显碱性，遇硝酸、盐酸等可生成盐，药用其硝酸盐。理化性质第一节拟胆碱药物3.在碱性溶液中内酯环不稳定，易水解生成无活性的毛果芸香酸。4.为顺式结构，受热或碱性条件下C3位可发生差向异构化，生成较稳定的异毛果芸香碱。后者的生理活性仅为毛果芸香碱的1/20～1/6。理化性质第一节拟胆碱药物NNCH3OOHHCH3NNCH3ONaOHHCH3HONNCH3OOHHCH3NaOH，H2O差向异构化异毛果芸香碱毛果芸香酸钠第一节拟胆碱药物pH为4.0～5.5时较稳定。临床应用毛果芸香碱能选择性激动M受体，产生M样作用。其中对眼和腺体的作用最明显，具有缩瞳、降低眼压、调节痉挛、兴奋汗腺和唾液腺分泌的作用。临床主要用于治疗原发性青光眼。第一节拟胆碱药物第一节拟胆碱药物二、胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活药•可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因其与胆碱酯酶以非共价键结合，这种结合不牢固，经过一段时间后，胆碱酯酶可恢复活性。第一节拟胆碱药物溴新斯的明NONCH3CH3H3CH3CCH3OBr-+化学名为溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵。第一节拟胆碱药物结构特点NONCH3CH3H3CH3CCH3OBr-+季铵碱，碱性较强氨基甲酸酯第一节拟胆碱药物理化性质1.本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。在水中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中几乎不溶。熔点为171～176℃，熔融时同时分解。2.季铵碱，碱性较强，可与一元酸形成稳定的盐。3.本品具有氨基甲酸酯结构，在碱性溶液中不稳定，其氢氧化钠溶液加热水解生成间二甲氨基苯酚钠。二甲氨基苯酚钠与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。第一节拟胆碱药物理化性质4.本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀，此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸。第一节拟胆碱药物红色NaON(CH3)2ClN2SO3H_NaON(CH3)2NNSO3H++NaOH,H2OH3CONaNH3CBr_H3CONCH3OCH3NH3CCH3NaONCH3OCH3++重氮苯磺酸间二甲氨基酚钠第一节拟胆碱药物临床应用临床常用的溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明供注射用，主要用于重症肌无力，术后腹部的腹气胀和尿潴留，并可对抗筒箭毒碱等竞争型肌松药的过量中毒。第一节拟胆碱药物•胆碱酯酶复活药碘解磷定NCH3CHNOH+I-化学名为1-甲基-2-吡啶甲醛肟碘化物，又名碘磷定。第一节拟胆碱药物结构特点NCH3CHNOH+I-肟基，不稳定易水解碘离子可氧化析出碘第一节拟胆碱药物理化性质1.本品为黄色颗粒状结晶或结晶性粉末；无臭，味苦；遇光易变质。在水或热乙醇中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。熔点220～227℃，熔融时同时分解。2.水溶液在pH4~5时较稳定，酸性下水解生成醛类化合物和羟胺而失效；碱性下脱水生成腈化物，进一步水解出极毒的氰离子。3.见光或久贮可缓慢氧化释出游离的碘，使颜色变黄而不能药用。为了防止碘的析出，其注射液常加5%葡萄糖作稳定剂。第一节拟胆碱药物临床应用用于有机磷酸酯类中毒的解救。第二节抗胆碱药物•分类根据药物作用的受体不同，可分为M胆碱受体拮抗剂和N胆碱受体拮抗剂。第二节抗胆碱药物一、M胆碱受体拮抗剂硫酸阿托品NCH3OOHO2.H2SO4.H2O化学名为α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物第二节抗胆碱药物结构特点NCH3OOHO2.H2SO4.H2O酯键，不稳定易水解第二节抗胆碱药物理化性质1.本品为无色结晶体或白色结晶体粉末；无臭，味苦。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在乙醚或三氯甲烷中难溶。熔点为190~194℃。药用品为消旋体。2.结构中的酯键不稳定，在碱性溶液极易水解，在强酸中水解加速，在弱酸性和近中性条件下稳定，水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸而失去活性。第二节抗胆碱药物+OCOCHCH2OHH2OCHCH2OHCOOHOHNCH3NCH3•酯键水解的反应消旋莨菪酸莨菪醇第二节抗胆碱药物3.阿托品的Vitali反应——莨菪酸的专属鉴别反应+OCOCHCH2OHH2O，HNO3CHCOOHCH2OHOHNCH3NCH3CHCOOHCH2OHHNO3CHCOOHCH2OHO2NNO2NO2KOH,C2H5OH-CO2CHCH2OHNNO2NO2KOO深紫色的醌型化合物第二节抗胆碱药物临床应用临床用于缓解内脏绞痛、眼科诊疗、缓慢型心律失常、抗休克，也可用于有机磷酸酯类中毒的解救。第二节抗胆碱药物氢溴酸山莨菪碱NCH3OHOHOHOH.HBr化学名为α(S)-(羟甲基)-苯乙酸6β-羟基-1αH,5αH-8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]-3α-辛醇酯氢溴酸盐。第二节抗胆碱药物结构特点NCH3OHOHOHOH.HBr酯键，不稳定易水解具有莨菪酸结构，可发生Vitali反应第二节抗胆碱药物二、N胆碱受体拮抗剂•N1受体拮抗剂又称为神经节拮抗剂，早期用于治疗重症高血压，现多被其他降压药取代。•N2受体拮抗剂又称为神经肌肉拮抗剂或骨骼肌松弛药(简称肌松药)•按照作用机制可分为去极化型肌松药和非去极化型肌松药两大类。