肿瘤化疗的原则

肿瘤化疗的原则重庆市肿瘤医院肿瘤内科余慧青近半个世纪以来肿瘤的治疗已进入多学科综合治疗的时代，进入新世纪，医学界国际公认的发展趋向是循证医学、治疗规范化、和个体化。肿瘤规范化的多学科综合治疗是我们正在形成的时尚。内科治疗正在从姑息治疗向根治水平过渡。表1常见肿瘤治疗的进展肿瘤1960年的常规治疗005年的常规治疗2005年的新趋向乳腺癌根治术（I、II期）保乳手术+放疗+内科治疗手术+内科治疗（I、II期）改良根治术+化疗+放疗(III)化疗+手术+放疗（III）化疗+靶向治疗（IV）睾丸肿瘤手术手术+放疗或化疗化疗+手术+化疗小细胞肺癌手术或放疗化疗+放疗+手术非小细胞肺癌手术手术+放疗+化疗手术+化疗（I、II期）化疗+放疗术前化疗（IIIA期）+手术化疗+靶向治疗靶向治疗骨肉瘤手术化疗+手术+化疗+BRM软组织肉瘤手术手术+放疗+化疗尤文瘤手术或放疗放疗+化疗肾母细胞瘤手术+放疗手术+放疗+化疗恶性淋巴瘤放疗或化疗化疗+放疗化疗+放疗+BRM化疗+美罗华脑瘤手术手术+放疗手术+放疗+化疗基因治疗表1常见肿瘤治疗的进展肿瘤1960年的常规治疗005年的常规治疗2005年的新趋向头颈部肿瘤手术手术+放疗+化疗化疗+手术+放疗化疗+靶向治疗化疗或放疗+基因治疗绒癌手术+化疗化疗+BRM卵巢癌手术手术+化疗化疗+手术+化疗急性白血病化疗化疗+BRM基因治疗化疗+诱导分化+诱导凋亡慢性粒细胞化疗化疗化疗+靶向治疗白血病诱导分化+诱导凋亡黑色素瘤手术手术+化疗手术+BRM基因治疗肾癌手术手术+化疗+BRM靶向治疗膀胱癌手术手术+化疗=BRM化疗+手术+放疗靶向、基因治疗食管癌手术手术+放疗化疗+手术+放疗胃癌手术手术+化疗手术+放疗+化疗大肠癌手术手术+化疗手术+化疗+靶向治疗原发性肝癌手术介入化疗介入化疗+手术胰腺癌手术手术+辅助放化疗术前放化疗+手术靶向治疗+化疗一、化疗前的准备患者在接受化疗之前，诊断必须明确。诊断不明确原则上不进行化疗。通常根据肿瘤发生的部位、组织学类型、患者的体表面积、体力状况、外周血白细胞与血小板计数以及肝、肾功能与心功能状况等项指标综合分析，准确选择化疗方案，确定药物剂量。1、体表面积体表面积是决定药物剂量的基本参考因素。体表面积可根据患者的身高和体重进行推算。2、体力状况根据下表两种评分标准判定患者的体力状况。体力状况较好者可接受化疗，较差者化疗宜慎用。3、外周血白细胞、血小板计数通常患者外周血白细胞大于4.0×109/L、血小板大于100×109/L时可以进行化疗。低于此数值但又必须进行化疗时，可考虑减少用药剂量或/和用粒细胞集落刺激因子支持。①当血小板计数≥100×109/L/白细胞计数（3.0~3.5）×109/L、（2.5~3.0）×109/L时，分别选取药物剂量的75%和50%。②当血小板计数（50~99）×109/L时，选取药物剂量的50%。③当血小板计数＜50×109/L，白细胞计数＜2.5×109/L时应停止用药。表3体力状况评分标准Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)正常，无症状及体征1000正常活动能进行正常活动，有轻微症状及体征901有症状，但几乎完全可自由活动勉强可进行正常活动，有一些症状或体征80生活可自理，但不能维持正常的生活或工作702有时卧床，但白天卧床时间不超过50%有时需人扶助，但大多数时间可自理60常需人照料503需要卧床，卧床时间白天超过50%生活不能自理，需特别照顾40生活严重不能自理304卧床不起病重，需住院积极支持治疗20病危，临近死亡10死亡05死亡4、肝功能状况表4肝功能损伤时抗癌药物的剂量调整血清胆红素SGOT用药剂量（μmol/L)(IU/L)ADMVCRVP-16CTXMTX5-FU25.65~51.2960~18050%50%50%100%100%100%51.30~85.50＞180停用停用停用75%75%100%＞85.50停用停用停用停用停用停用5、心功能状况蒽环类抗癌药可引起心肌损害，严重者可发生心力衰竭，其发生率与药物总剂量有关。使用大剂量CTX和5-FU者少数病人也可发生心肌损伤。心前区及纵隔放疗病人可增加心肌损害的危险。因此在应用上述药物时需预先评估患者的心功能状态，防止心肌损伤的发生。6、肾功能状况表5肾功能损伤时抗癌药物的剂量调整1肌酐清除率血清肌酐尿素氮用药剂量（ml/min)（μmol/L)（μmol/L)DDPSTZMTX其它2＞70＜132.6＜7.2100%100%100%100%70~50132.6~176.87.2~14.350%50%50%75%＜50＞176.8＞14.3——20%50%1蛋白尿≥3g/h也应调整剂量2其它药物指BLM、VP-16、VM26、CTX、MEL、PCB、MMC、DTIC.二、化疗中的注意事项1、止吐剂应用一般于化疗用药前30分钟给予5-羟色胺受体拮抗剂，可加用地塞米松以增强止吐效果。2、防止过敏反应紫杉类药物易导致过敏反应，因此须注意预防：①地塞米松8~10mg，用药前8~12小时、用药当天及用药后第2天口服或静脉注射；②苯海拉明50mg，用药前半小时口服或肌肉注射；③西米替丁300mg，用药前半小时静脉注射3、水化与利尿对肿瘤负荷大且对化疗敏感的肿瘤，以及应用肾毒性较强的药物（如大剂量CDDP）时尤应注意。①用药前输液1000ml；②用药后快速静滴20%甘露醇250ml；③输液总量每日3000~4000ml，补钾3.0g；④输液结束前根据尿量给予速尿20~40mg。4、注意用药顺序联合化疗时，如:LV+5-FU方案中，宜LV先于5-FU给药；TXL+ADR方案中，ADR先于TXL给药，TXL+CDDP、5-FU时，TXL先于CDDP、5-FU给药。5、用药方式一般来说，周期非特异性药物宜静脉一次注射，以期发挥最大作用。但各个药物有其配伍与稀释的具体要求，用药时应予注意，如:(1)NVB宜在短时间(15~20分钟）内快速静脉输入，注药后至少输等量生理盐水冲洗并避免药物外渗，以防止静脉炎及局部皮肤坏死；(2)蒽环类药物如ADR、EPI、THP，一般为静脉冲入给药，但因其心脏毒性作用，目前建议用药方式为快速静脉滴入甚至24小时连续静脉输入，可使药物累积剂量由不超过450mg/m2增至500~1000mg/m2。6、药物外渗的处理某些化疗药物如蒽环类、长春碱类及MMC漏入皮下，可引起化学性炎症，表现为局部红肿、严重疼痛，需要立即处理：①立即停注药物，拔出针头；②用生理盐水作局部皮下注射，并用2%普鲁卡因局部封闭；③用氢化可的松琥珀酸钠外敷或用二甲基亚砜外敷；④冷敷。7、停药观察①呕吐频繁,影响进食或电解质平衡；②腹泻超过每日5次或出现血性腹泻；③白细胞计数＜3×109/L或血小板计数＜60×109/L；④感染性发热，体温＞38℃；⑤出现并发症如胃肠道出血、穿孔、咯血⑥心肌损害；⑦中毒性肝炎；⑧中毒性肾炎；⑨化学性肺炎或肺纤维变。三、化疗后的观察1、药物的毒副作用(1)毒性化疗药物在杀伤癌细胞的同时，对人体的某些正常组织器官也有不同程度的损害。常用化疗药物的器官毒性见表2。表2常用化疗药物器官毒性药物毒性骨髓肾肺肝外周神经系统中枢神经系统粘膜心脏头发烷化剂+++-+---++++博莱霉素--+++---+-+阿糖胞苷+++--+--++-+蒽环类+++--++--+++++++++足叶乙甙+++-----++-+++氟尿嘧啶++-++--+++-异环磷酰胺+++++--++++++氨甲喋呤++++++--++--亚硝基脲类+++++++++--++-+卡铂++++--+-+--顺铂+++++--+++-+--紫杉类+++--++++-+++++长春碱类+---+++----(2)分类世界卫生组织将抗癌药物的毒副作用分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。(3)防止①骨髓抑制白细胞半衰期为6小时，血小板5~7日，红细胞120日，故化疗最常引起白细胞和血小板减少，长期化疗也可引起贫血。化疗后宜每周检查1~2次血常规，并依据骨髓抑制程度调整下一周期化疗药物用量，当白细胞低于2.5×109/L时，需皮下注射粒细胞集落刺激因子，一般呢用量为75~150μg/次。白细胞数低于1.0×109/L可加大剂量至每日300~500μg。血小板减少并出现出血倾向时，需及时补充血小板悬液。②器官毒性化疗药物可引起肝、肾、心、肺及胃肠道毒性，在处理上以预防为主，只要在药物种类、剂量和辅助治疗措施等三方面掌握得当，绝大多数严重的毒副作用都可避免发生。2、实体瘤的疗效标准(1)可测量的病变CR可见的病变完全消失，超过一个月。PR肿块缩小50%以上，时间不少于4周。注：测量可采用双径测量或单径测量1)双径测量：①单个病变：肿瘤面积（指肿块两个最大垂径的乘积）缩小≥50%。②多个病变：多个肿块两最大垂径乘积之和减少50%以上。2)单径测量：线状肿块测得数值减少50%以上。NC肿块缩小不及50%或增大未超过25%。PD一个或多个病变增大25%以上或出现新病变。(2)不可测量的病变CR所有症状、体征完全消失至少4周。PR肿瘤大小估计缩小≥50%至少4周。NC病情无明显变化至少4周，肿瘤大小估计增大不到25%，缩小不足50%。PD新病灶出现或原有病变估计增大≥25%。(3)骨转移CRX线及扫描等检查，原有病变完全消失至少4周。PR溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨病变密度减低至少4周。NC病变无明显变化。由于骨病变往往变化缓慢，判定NC至少应在开始治疗的第8周后。PD原有病灶扩大及/或新病灶出现。注：CR(completeresponse)完全缓解PR(partialresponse)部分缓解NC(nochange)无变化PD(progressivedisease)进展判为PR时病人应无新病变出现，任何病变无进展骨折、压缩骨折及其愈合情况，不作为评价骨转移疗效的单一指标(4)缓解期(durationofresponse)自出现疗效至复发的期间称为缓解期，其中可分为CR缓解期及PR缓解期。(5)生存期(durationofsurvival)从开始化疗至死亡或末次随诊的时间(注明是否仍存活)(6)无病生存期(diseasefreesurvival)CR患者从开始化疗至开始复发或死亡的期间(末获得CR患者无此项指标)。表3WHO（1979）和RECIST（2000）实体瘤近期疗效评价标准的比较WHORECIST侧量方法：肿瘤两个最大垂直径肿瘤面积肿瘤最长径的总和肿瘤长度疗效定义：CR(完全缓解)肿瘤完全消失可见的肿瘤完全消失PR(部分缓解)肿瘤缩小超过50%肿瘤缩小超过30%SD/NC(稳定)肿瘤缩小不足50%非PR/PD或增多未超过25%PD(进展)肿瘤增大超过25%肿瘤增大超过20%或出现新病灶或出现新病灶二、常用药物分类及中英文对照ClassificationofAnti-tumorAgents常用药物分类及中英文对照类别英文名称缩写中文名称烷化剂CyclophosphamideCPM,CTX环磷酰胺IfosfamideIFO,IFA异环磷酰胺NimustineACNU尼莫司汀CarmustineBCNU卡莫司汀LomustineCCNU洛莫司汀ProcarbazinePCB,PCZ甲基卞肼MechlorethamineHN2盐酸氮芥MelphalanL-PAM,MEL苯丙氨酸氮芥，马法兰SemustineMeCCNU司莫司汀EstramustineETM雌二醇氮芥铂制剂CarboplatinCBP卡铂CisplatinCDDP顺铂OxaliplatinOHP,L-OHP草酸铂蒽环类AdriamycinADR,ADM阿霉素EpirubicinEPI表阿霉素MitoxantroneMTZ,MIT米托蒽醌抗代谢类MethotrexateMTX甲氨蝶呤5-Fluorouracil5-FU氟尿嘧啶FutrafulFT-207喃呋啶CarmofulHCFU卡莫氟GemcitabineGEM双氟胞苷，健择Cy