瑞芬太尼的药理和临床应用

瑞芬太尼的药理及临床应用理想的阿片类药物起效快药效强，量效关系明显作用消失快，无蓄积作用使用方便代谢不依赖于肝肾功能，代谢产物无副作用副作用低，药物依赖的可能性小价格效应比低阿片类药物的作用机制阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物以外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但用于医疗目的并不会带来太大问题。研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时，成瘾的发生率极低。阿片类药物的作用机制阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的;外周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。阿片类药物分类1.按化学结构分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因），后者主要是罂粟碱，有平滑肌松弛作用。阿片类药物的分类2.按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双氢可待因，二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类如哌替啶、芬太尼等；②吗啡南类如左吗南；③苯异吗啡烷类如喷他唑辛；④二苯甲烷类如美散酮。3.按受体类型可分为μ、κ、δ受体，该三种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。从功能上还可能存在ε和σ受体，并可能进一步分为μ1、μ2、κ1、κ2、κ3和δ1、δ2等亚型。阿片类药物的分类4.按药理作用分，阿片类镇痛药又可分为激动药（吗啡、哌替啶、芬太尼等），激动-拮抗药（喷他唑辛、纳布啡等），部分激动药（丁丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮等）。阿片类药物的分类5.根据阿片类药的镇痛强度，临床分为弱阿片药和强阿片药。弱阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片药主要作用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。吗啡Morpheus(godofDreams)睡梦之神-sonofHypnos睡眠之神~10%ofopiumbyweightHOOOHNCH3HMorphine可待因Methylmorphine~0.5%ofopium半合成阿片类药合成类阿片类药NCH3CH2COOCH3Pethidine(Meperidine)NH(CH3)2MethadoneCH2COCH3H3C芬太尼1960年舒芬太尼1974年阿芬太尼1976年瑞芬太尼1996年德国2003年中国宜昌人福药业合成类阿片类药吗啡哌替啶芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼作用强度比10.175-1255-10倍芬太尼134〔与芬太尼相近〕作用维持时间约4h2-3h约30min(起效7-8min)约60min(起效1.3-3min)3-10min灭活途径肝内代谢60-70%原形尿排10%肝内代谢90%原形尿排5-10%肝内代谢原形尿排8%肝内代谢原形尿排1%肌肉、红细胞和其他非特异性酯酶迅速分解代谢产物活性弱(有肾毒性)1/2原形(有中枢毒性)1/10原形1/10原形0.1-0.3%原形阿片类镇痛药的比较瑞芬太尼起效迅速(~1min)代谢方式独特(非特异性酯酶代谢）作用持续时间短（仅3~10min）体内无蓄积，消除快且不必依赖于器官消除瑞芬太尼的特征瑞芬太尼的特征-与芬太尼比较Walkingwithoutdifficulty(13%vs9%)Thinkingclearly(46%vs37%)Concentratingontelevision(24%vs20%)Communicatingeffetively(51%vs46%)Jclinanesth2001sep;13(6):401-406瑞芬太尼的药代动力学药物达峰时间（min）T1/2Keo（min）芬太尼3.66.6阿芬太尼1.40.9舒芬太尼4.83.0雷米芬太尼1.20.8瑞芬太尼的药代动力学持续输注相关半衰期（CSHT）肝肾功能对瑞芬太尼的影响Remifentanil主要通过非特异性酯酶代谢，不依赖肝肾功能，其主要代谢产物GI90291,效价只有Remi的0.1～0.3%，经肾脏排泄。一般用于肝肾功能不全病人无顾忌。但严重肝功能不全时，病人对Remi的呼吸抑制作用更加敏感，如果伴有低蛋白血症,血浆游离Remi增加,也容易加重呼吸抑制。药代动力学基本上不受肾功能不全的影响。瑞芬太尼的代谢年龄对瑞芬太尼的影响儿童与成人药代动力学参数基本一致老年人因分布容积和廓清率减低，对药物敏感性增强，初始剂量应减1/2,起效也较成人慢。特殊情况下的瑞芬太尼药代瑞芬太尼和其他药物相互作用降低吸入麻醉药的MAC和镇静催眠药或全麻药有协同作用不影响胆碱脂酶药的作用瑞芬太尼和其他药物相互作用瑞芬太尼和其他镇痛药比较瑞芬太尼和其他镇痛药比较临床应用临床应用-镇静与镇痛优点：对脑功能无影响，不影响认知功能对呼吸的影响是可控的可安全有效控制术中疼痛缺点：呼吸抑制胸壁僵直恶心、呕吐临床应用-区域阻滞辅助局部麻醉中辅助椎管内麻醉中辅助神经阻滞麻醉中辅助剂量：0.1g/kg/min优点：更有效的镇痛，较少镇静和苯二氮卓类合用效果较好临床应用-清醒插管L组：负荷量0.75g/kg,持续输注0.075g/kg/minH组:负荷量1.5g/kg,持续输注0.15g/kg/min临床应用-全麻的诱导和维持优点:有效地抑制插管反应减少全麻药的用量,减轻对心血管的影响苏醒、恢复快有利于早期估价认知功能缺点：有时影响血流动力学高剂量不能保证自主呼吸价格其他阿片类药的缺点临床应用-剂量临床应用-气管插管I组是瑞芬太尼组，II组是芬太尼组临床应用-日间手术麻醉临床应用-日间手术麻醉临床应用-神经外科手术优点：有利于术后及时评估神经功能有利于控制血流动力学可和吸入麻醉药合用行控制性降压有利于术中唤醒不增加ICP临床应用-神经外科手术临床应用-眼科手术降低眼内压，降低司可林、气管插管引起的眼内压升高不影响房水循环可用于青光眼等手术剂量同其它手术临床应用-CABG有效控制血流动力学大剂量使用没有累积，有利于早期拔管，适合快通道麻醉不影响心肌收缩力降低氧耗临床应用-CABG临床应用-CABGTable2.ResponsetoSurgicalStimulusandCumulativeDosesRemifentanilFentanylResponsetoinductionCount(%)Count(%)No.ofsubjectswithoneormoreresponses62(41%)50(32%)NatureofresponseHypotension54(36%)47(31%)Bradycardia16(11%)*7(5%)*ResponsetointubationNo.ofsubjectswithoneormoreresponses39(26%)43(28%)NatureofresponseHypertension38(25%)43(28%)Tachycardia3(2%)1(1%)Cumulativepropofolinductiondose(mg/kg)0.74±0.300.71±0.26Cumulativestudydrugbolusdose(µg/kg)atintubation0.05±0.2510±1.37ResponsetoskinincisionNo.ofsubjectswithoneormoreresponses48(32%)*109(71%)*NatureofresponseHypertension45(30%)109(71%)Tachycardia3(2%)2(1%)IsofluraneETconcentrationatskinincision0.4±0.20.4±0.2Cumulativestudydrugbolusdose(µg/kg)atskinincision0.8±1.212.4±3.6ResponsetomaximumsternalspreadNo.ofsubjectswithoneormoreresponse26(17%)*67(44%)*NatureofresponseHypertension25(17%)*65(42%)*Tachycardia1(1%)6(4%)IsofluraneETconcentrationatmaximumsternalspread0.4±0.20.6±0.2Cumulativestudyopioidbolusdose(µg/kg)atsternalspread1.7±1.616.9±3.9ResponsetoaorticcannulationNo.ofsubjectswithoneormoreresponses8(5%)12(8%)NatureofresponseHypertension5(3%)11(7%)Tachycardia1(1%)3(2%)IsofluraneETconcentrationataorticcannulation0.6±0.40.7±0.4Cumulativestudybolusdrugdose(µg/kg)ataorticcannulation2.1±1.919±4.6ResponsesduringprebypassperiodNo.ofsubjectswithoneormoreresponses90(60%)*60(39%)*NatureofresponseHypotension85(57%)*51(33%)*Bradycardia13(9%)17(11%)ResponsesduringbypassperiodNo.ofsubjectswithoneormoreresponses72(48%)56(36%)NatureofresponseHypotension70(47%)56(36%)ResponsetoaorticdecannulationNo.ofsubjectswithoneormoreresponses31(21%)28(18%)NatureofresponseHypertension24(16%)19(12%)Tachycardia9(6%)8(5%)Propofolinfusionrate(mg·kg-1·h-1)5±2418±30Cumulativestudydrugbolusdose(µg/kg)ataorticdecannulation3.0±2.321±6ResponsesduringpostbypassperiodNo.ofsubjectswithoneormoreresponses42(28%)30(19%)NatureofresponseHypotension41(27%)30(19%)Bradycardia2(1%)1(1%)Cumulativestudydrugbolusdose(µg/kg)atsternalwireplacement3.3±2.621.5±6.8ResponsesduringICUanesthesiaperiodNo.ofsubjectswithoneormoreresponses33(22%)*10(6%)*NatureofresponseHypotension32(21%)*10(6%)*Bradycardia3(2%)0(0%)Table2A.Continued临床应用-CABG研究证实，Remi具有较好的循环稳定性,但心肺转流和低温对药物的代谢会产生明显影响体重70kg的病人持续输注Remi1µg/(kg.min)，由于CPB时血液稀释，Remi浓度立即下降,至27℃时，5min内其浓度迅速上升到CPB前水平(清除率下降)。随后在CPB中,Remi的浓度持续上升。对于体温降至32℃的病