药物不良反应-2010-下半学年-简

药物不良反应（adversedrugreaction）提示：（１）药物不良反应涉及到人类疾病的各个方面（2）尽管药政管理越来越严格，新的药物不良反应还是层出不穷（3）很多药物不良反应在临床试验过程中没有被发现不良反应的危害住院患者严重ADR的发生率为6.7%，致死ADR发生率为0.32%估计1994年总共有221.6万住院患者发生严重ADR,10.6万发生致死性ADR，居美国主要死因的第4位或第6位估计美国医院每年因ADR的额外费用达15.6—40亿美元美国（一项对32年在美国完成的39项试验汇总分析，JAMA，1998，279：1200-1205）国际上一般认为5%的住院可归因于药物不良反应内科病人的1‰，外科病人的0.2‰发生致死的ADR5-10%的住院病人发生过不良反应药物不良反应导致门诊病人的增加不良反应很多为什么？原因（一）？药物的安全是相对的，“是药三分毒”药物有两面性，是一把“双刃剑”，benefit/risk原因（二）？批准上市的药品并非就是可以放心使用的药品药政部门权衡利害关系，通常会批准更有效更安全的药物上市有些引起不良反应较多或较严重不良的药物，如果有其特殊用途，在没有找到理想的替代品之前，也会被批准上市原因（三）？动物试验不足以预见药物应用于人类的安全性问题原因（四）？临床研究的局限性1.新药的临床研究样本数有限Ⅰ期耐受性试验、药代动力学24例Ⅱ期安全有效性评价≥100对Ⅲ期开放扩大试验≥300对Ⅳ期上市后药物监查≥2000例统计学认为：如果某药物的某种不良反应发生率是1‰，从统计学的角度讲，需要在3000例中使用，才有95%的把握发现1例反应。2.新药研究的时间有限需要长期使用的药物在其上市时，连续参加新药临床试验1年以上的受试者很少会超过100名潜伏期较长的ADR，难以在新药临床试验时发现3.受试者一般情况太一致新药临床研究的受试者，通常经过挑选，各方面条件比较一致。药品上市后，用药的病人不可能如此4.新药临床试验不能发现特殊人群的用药安全性问题受试者中一般不会有老人、儿童、孕妇、哺乳妇女疾病也比较单一一般不会合用其他药物WHO定义：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法、用量情况下服用药品所出现不期望的有害反应。什么叫药物不良反应？2004年3月4日，国家发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》。其中明确规定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。ADR分类根据临床表现与药理作用的关系：A型药理作用增强型－程度与剂量有关－发生率高，死亡率低B型与药物常规药理作用无关的异常反应－般与剂量无关－发生率低，死亡率高A型与B型药物不良反应的特点与药物剂量有关与药物剂量无关反应性质定量定性可预见性可不可发生率高低死亡率低高肝脏或肾脏功能障碍毒性增加不影响预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药药物不良反应包括：－副作用－毒性作用－后遗反应－过敏反应－特异质反应－继发反应－撤药综合症－药物依赖性－致癌作用－致畸作用－致突变作用药物不良反应的发病机制A型不良反应○药物动力学方面的因素药物吸收药物分布药物代谢药物排泄○影响体内的离子平衡例：DIGOXIN○靶器官的敏感性增加例：乙诺酮＋华法林B型不良反应○药物方面的因素有效成分添加剂杂质○机体方面的因素遗传新陈代谢酶系统影响药物不良反应产生的因素：药物因素机体因素环境因素药物因素：药物的理化性质和化学结构药物的剂量、剂型和给药途径连续给药时间药物的相互作用药物相互作用引起药物不良反应.药剂学相互作用.药代动力学相互作用影响药物的吸收影响与血浆蛋白的结合影响药物的代谢（生物转化）影响肾脏的排泄.药效学相互作用改变组织或受体的敏感性对受体以外部位的影响改变体液和电解质平衡机体方面的因素种族和民族性别年龄血型例：口服避孕药引起静脉血栓AO用药时的病理状况肝脏疾病对不良反应的影响肾脏疾病对药物不良反应的影响饮酒和食物对药物不良反应的影响个体差异环境因素1外界存在致敏原致敏2物理、化学因素影响人的生理功能例：Pb(-)Δ-氨基酮戊酸脱水酶(-)血红蛋白Hg(-)多种代谢酶蛋白上的巯基。食物中含有多种添加剂、抗生素不良反应的监测我国关于药品不良反应的管理《药物不良反应报告和监测管理办法》2004年3月15日正式实施。医疗卫生机构的职责和任务1：必须建立ADR监测网，负责人由主管院长担任。2：制定ADR报告和监测管理制度。3：认真填报《药物不良反应/事件报告表》4：对于新发现、严重、群发的ADR处理。5：配合上级部门做好重点品种的监测调查工作。不良反应的监测的主要方法◎自发报告系统（spontaneousreportingsystem）○处方事件监测（prescriptioneventmonitoring）○医院集中监测（intensivehospitalmonitoring）○病例对照研究（case-controlstudies）○队列研究（cohortstudies）○医学记录链（recordlinkage）监测最常用方法－－自发报告系统自发报告系统又称作自愿报告系统（voluntaryreportingsystem）黄卡系统（yellowcardsystem）优点：·范围广·经济·可以发现罕见、新的不良反应以及特殊人群和合用药品间的不良反应·及早发现潜在的ADR问题信号，从而形成假说，提出早期警告缺点：·漏报，不报·偏倚我国药物不良反应/事件监测报告表药物不良反应的因果关系评价药品不良反应报告的评价方法与步骤ADR报告评价的目的ADR报告的主要评价方法ADR/ADE个例报表关联度分析评价程序目前存在的问题及对策KARCH和LASAGNA评价方法肯定：用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；很可能：时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果可能：时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；条件：时间顺序合理；与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；可疑：不符合上述各项标准。WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法：该方法是根据“药品”和“不良事件”的关系程度，运用综合分析方法，将药品和不良反应分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。目前我国使用的因果关系评价方法即属于此类因果关系评价方法因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求国家中心2003年组织部分省中心编写，2005年9月正式发布规范报告工作，提出基本评价要求，使ADR报告质量进一步提高我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍第四章药品不良反应报告与评价一、药品不良反应报告表填写要求二、报告程序范围时限要求三、ADR报告的收集分析与评价我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍(一)一般病例报告处理规范1.ADR报告的接收2.ADR报告的分析与评价3.病例报告的录入与上报4.ADR报告表的存档及管理我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍ADR报告的分析与评价一级评价：即报告人和/或报告单位的评价意见。其中医疗单位为临床医师、药师、护师等填报人提出的自己的评价意见；报告单位是指医疗单位ADR小组、生产、经营企业的评价意见；需注意的是报告单位要有统一的负责人或联络员签名，以利工作联系和信息反馈。二级评价：省级ADR监测中心的评价意见。三级评价：国家ADR监测中心的评价意见。我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍ADR报告的分析与评价严格地讲，每一级的评价意见仅仅是对报告表与怀疑药品间进行的关联性评价，也可以说暂时的分类，对于药品安全性的因果评价应依赖于药物流行病学研究、大样本数据资料的分析，但个例评价是所有工作的基础，是非常重要的工作环节。我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍ADR报告的分析与评价（1）省级ADR监测中心省ADR监测中心评价工作包括三个环节：对病例报告逐一进行评价评价工作质量保障措施评价意见信息向报告单位的反馈因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求•我国关联性评价方法：依据药品不良反应/事件报告资料，对5条分析意见作出选择（即“不良反应/事件分析”项），进而在6级关联性评价等级中作出选择；具体分级为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求5条不良反应分析内容：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展其它治疗施来解释评价分类12345肯定＋＋＋＋－很可能可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能无关－－±？？±？待评价缺乏必须信息，需要补充材料才能评价无法评价缺乏必须信息并无法获得补充资料依据5条分析选择结果作出关联性评价因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求ADR严重程度分级对每个病例报告进行ADR严重程度分级，按轻、中、重度三级分类：轻度：指轻微的反应，症状不发展，一般无需治疗。中度：指ADR症状明显，重要器官或系统有中度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。ADR因果关系分析原则时间方面的联系是否密切是否具有联系的一贯性联系的特异性联系强度是否存在剂量－反应关系有否其它原因或混杂因素关联性评价标准肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。关联性评价标准可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关：ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。关联性评价标准待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。无法评价：报表缺项太多,因果关系难以定论，资料又无法补充。患者基本情况（8分）不良反应情况（49＋5分）包括ADR名称；ADR发生、持续、好转或死亡时间；ADR过程描述及处理措施；ADR结果；对原患疾病影响；死因分析怀疑药品信息（20分）潜在的关联性评价意见（6分）报表总体情况（17分）包括报表上报类型、报告来源、报告单位信息、有无编辑性错误、重新定性分类报表评价内容（填写质量要求）依据信息要素在ADR关联性评价所起的作用程度明确各信息要素在进行关联度分析时在结果的判断中的权重比信息资料是否齐全，有无重要缺漏以上七个方面为报表的基本信息评价内容（填写质量）其中报告人、报告单位病例号/门诊号ADR名称和描述ADR发生时间怀疑药品名称，药品使用的起止时间以上信息属于报表必需数据，缺少一项定义为“缺少必需数据报告”；同时还须注意核查填写是否正确。追踪随访报表真实性评价内容信息资料是否完整，包括患者社会学一般资料，不良反应发生时间，ADR的表现过程，至填表时ADR的持续时间或出现结局（痊愈、好转、仍在治疗抢救中、自动出院、转院、死亡）的时间，以及相关治疗、抢救措施和有关的辅助检查结果及程序。严重病例报告主要是看填报内容是否提供了可被鉴别为严重的不良事件或结果，及可合理地怀疑与所用药物间存在因果关系。ADR⁄ADE的名称