药物不良反应与药源性疾病

参考：首医《临床药理学讲义》《临床药理学》徐叔云3版据WHO统计，住院病人住院原因5-10%的是ADR，住院治疗期间住院病人10-20%出现ADR。美国1994年统计：因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,①心脏病743,460例；②肺病529,904例；③卒中150,108例；⑥ADR76,000例据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位。英格兰一项研究显示：6.5%病人是由于ADR住院的因ADR死亡的病人占住院病人的0.15%(美国0.13%)我国约有5000-8000万残疾人，1/3是听力残疾，其中约60%-80%的致聋原因是使用过氨基糖甙类抗生素。药物不良反应(adversedrugreaction,ADR)是指在预防、诊断、治疗疾病或者调节生理功能的过程中，人接受正常剂量的药物时出现的与用药目的无关的或任何有伤害的反应。质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。(《药品不良反应监察管理办法》及WHO定义)环丙沙星庆大霉素阿司匹林青霉素轻者：荨麻疹、哮喘，严重：出现过敏性休克恶心、呕吐、头痛、头晕、皮疹，哮喘等听力减退、耳鸣、耳聋等过敏性紫癜、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等环丙沙星庆大霉素阿司匹林青霉素药品名称不良反应表现轻者：荨麻疹、哮喘，严重：出现过敏性休克恶心、呕吐、头痛、头晕、皮疹，哮喘等听力减退、耳鸣、耳聋等过敏性紫癜、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等药物不良反应的内容（1）副作用：药物在治疗剂量下，引起的与治疗目的无关的不适作用。特点：药物的选择性低，作用范围广。可以预料的。（2）毒性反应：绝大多数药物都有一定的毒性。毒性是药物过量或用药时间过长或机体对药物敏感性较高时产生的危害性反应。是可以预知的。因此企图通过增加药物剂量来增加疗效是有限的，也是危险的。急性毒性（acutetoxicity）立即发生的，多损害胃肠道、循环、呼吸及神经系统功能。慢性毒性（chronictoxicity）体内蓄积逐渐发生的，多损害肝、肾功能。致突变，致癌，致畸胎的作用，称为三致作用。（3）继发反应：继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的作用。广谱抗菌药：二重感染。（4）后遗效应：停药后，血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。后遗效应可以非常短暂，也可以比较持久。少数药物可以引起永久性器官损害。（5）变态反应：是指药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后所引发的病理性免疫反应。特点：①多见少数过敏体质者；②反应是否发生与药物剂量无关，反应程度与剂量有关；③反应性质因人而异，且不易预知；④结构相似的药物可有交叉过敏反应。（6）特异质反应：指少数特异体质患者对某些药物的反应特别敏感，与遗传因素有关。长期用药后，患者对药物产生主观和客观上需要连续用药的现象。精神依赖性（psychicdependence，也称心理依赖性psychologicaldependence)身体依赖性（physicaldependence,也称生理依赖性physiologicaldependence)（7）药物的依赖性（drugdependence）：是指反复用药使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱使人们有要周期连续用药的欲望。断药后不出现戒断症状。“精神依赖性”已完全取代“习惯性”这一术语。精神依赖性又称心理依赖性反复使用某些神经或精神药物造成的一种适应状态。用药者一旦断药，将产生一系列令人难以忍受的戒断症状：烦躁不安、流泪、出汗、哈欠思睡、腹痛、腹泻、呕吐等。只要再次用药，症状立刻消失。“身体依赖性”已取代“成瘾性”这一术语。身体依赖性亦称“生理依赖性”或“成瘾性”（8）停药反应（撤药综合征）长期用药后突然停药而出现的症状。多与原有病情不同。如停药反应为原有病情并症状迅速加重或加剧的现象，称为反跳现象(reboundphenomenon)。（9）三致作用：致突变，致癌，致畸胎药物损伤DNA、干扰DNA复制所引起的基因变异或染色体畸变称为致突变；抗肿瘤药、某些抗生素、抗寄生虫药、抗精神病药物、非那西丁等。基因突变发生于胚胎生长细胞可致畸；沙立度胺、环磷酰胺、黄体酮、雌激素、某些糖皮质激素、阿司匹林、甲苯磺丁脲、抗肿瘤药、抗癫痫药等。药物造成DNA损伤或染色体损伤，使抑癌基因失活或原癌基因激活，导致正常细胞转化为癌细胞的作用称为致癌。环磷酰胺、己烯雌酚、非那西丁、氯霉素、苯妥英钠、苯巴比妥、异烟肼、烷化剂等。副作用毒性反应后遗效应首剂效应继发反应变态反应特异质反应药物依赖性撤药综合症致癌作用致突变致畸作用药物不良反应的影响因素由于药物种类多，给药途径不同，人的体质各异，因此药物不良反应发生的原因是很复杂的，归纳起来有以下三个方面，即药物方面、机体方面和给药方法的影响。药物方面：药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹药物的污染：污染药可引起严重的ADR药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症机体方面：种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见性别：药物性皮炎男女比率为3﹕2年龄：60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上者为15.4%个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡，但个别产生兴奋。病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。血型：口服避孕药引起血栓症A型较O型高营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。给药方法：误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。给药途径：口服药引起消化道反应。用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。减药或停药：激素停药发生的反跳现象。药物不良反应分型发生A型药物不良反应的有关因素一、药动学因素1.药物的吸收：影响因素有药物的脂溶性、给药剂量、药物制剂、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜吸收能力、首过效应、药物-药物、药物-食物间相互作用等。2.药物的分布：与血浆蛋白结合多少对药效和不良反应均有影响。与组织成分结合是引起A型药物不良反应之一。如：四环素-钙，影响新生儿骨和牙齿；氯喹-黑色素，色素性视网膜炎。受局部血流、药物穿透过细胞膜的难易、心排出量等影响。3.药物的代谢：基因遗传决定药物代谢速率：如：苯妥英钠300mg/日，血药浓度范围可从4μg/ml-40μg/ml，若超过20μg/ml，即可产生A型药物不良反应。肝的代谢能力弱，使药物蓄积，产生A型不良反应。诱导或抑制肝药酶遗传基因决定药物乙酰化代谢途径4.药物的排泄：婴儿、老人、低血容量休克患者、肾病患者，肾排泄慢，易产生A型药物不良反应。治疗指数低的尤需注意。在肾小管分泌排泄的药物间有竞争抑制，排泄慢的引起A型药物不良反应。二、药效学因素靶器官敏感性增强产生药物不良反应。实验和临床证据表明：个体间受体的敏感性可受疾病状态和合用药物的影响。如：心得安对正常人气道作用不明显，但对支气管哮喘患者敏感。链霉素、卡那霉素使重症肌无力病人的神经肌肉接头阻滞加重，出现呼吸抑制。发生B型药物不良反应的有关因素一、药物异常性药物有效成分分解、药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、化学合成中的杂质等。如：四环素温暖条件下差向去水四环素去水四环素差向四环素可引起弥漫性近曲小管损害（范科尼综合征）二、机体异常性⒈特异质反应⒉变态反应（过敏反应）6%-10%药品不良反应的推断方法国家药品不良反应监测中心推荐方法肯定很可能可能可疑不可能与用药有合理的时间顺序已知的药物的反应类型停药后反应减轻或消失再次用药后反应反复出现无法用疾病、合用药等解释++++-+++--++-+???-++-注：“+”表肯定；“-”表否定；“±”表难以肯定或否定；“？”表情况不明；肯定+很可能+可能=不良反应Naranjo推荐方法项目是否1.此反应在过去有无结论性报告2.此反应是否在用药后发生3.停药后或给拮抗药后反应是否减轻4.再给药后反应是否又出现5.其他的原因也可引起该反应6.给安慰剂后该反应是否出现7.在体内是否有引起毒性的药浓度8.药物剂量的增减是否反应也增减9.病人过去暴露过此类药是否有类似反应10.不良反应是否由客观的证据确定+10+2-1+10+2-1-1+2-1+1+10+10+10+10得分≧9为肯定；5-8为很可能；1-4为可能；≦0为可疑或无关治疗中出现异常，最好停药。停药后，症状减轻或消失是药源性疾病；不停药，A型药物不良反应，减量即可，或用选择性更高的同类药。B型药物不良反应，更换药物。严重药物不良反应需采取：减少药物吸收；加速药物排泄；使用解救药物；药物过敏反应的抢救。不良反应的处理原则药源性疾病(druginduceddiseases)药物引起的不良反应持续时间比较长，或者发生的程度比较严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害而出现的一系列临床症状和体征。国内外重大药源性疾病回顾黄体酮引起女婴外生殖器男性化非那西丁引起肾损害“反应停”事件己烯雌酚引起少女阴道癌药物致聋哑（1990，药物致聋占60%）1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（常见药品有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80％还在以每年2-4万人的速度递增引起药源性疾病常见药物抗生素解热镇痛抗炎药皮质激素心血管类药抗癌药中药（新剂型、新品种）药源性疾病的基本类型量效关系密切型量效关系不密切型长期用药致病型药物后效应型重要器官的药源性疾病药源性肝脏疾病药源性肾脏疾病药源性心脏疾病药源性肺部疾病药源性血液病药源性肝脏疾病按发生机制分为：–中毒性肝损害–变态反应性肝损害肝损害表现：–肝细胞型、肝细胞胆管型、胆汁郁滞型临床引起肝损害的药物：–解热镇痛药、利福平、红霉素、四环素、酮康唑、氯丙嗪、贝特类、胺碘酮、抗癫痫药、抗甲状腺药、抗肿瘤药等。药源性肾脏疾病直接损伤肾脏或影响其功能–近曲小管坏死、间质性肾炎、滤过率降低免疫性肾损害阻塞泌尿道–磺胺出血性膀胱炎–环磷酰胺临床引起肾损害的药物：–氨基糖苷类、头孢、青霉素、磺胺类、NSAIDS、喹诺酮类、抗结核药、四环素类、两性霉素B、多粘菌素类、环孢菌素A、利尿药、造影剂、抗肿瘤药等。药源性心脏疾病心律失常–洋地黄中毒–抗心律失常药–降压药–抗寄生虫药心绞痛–双嘧达莫、硝苯地平、罂粟碱；多巴胺心功能不全–β受体阻断药、各类抗心律失常药心肌病变：–乙醇、拟交感药、抗精神病药、抗癌药药源性肺部疾病药物在肺部浓集，代谢、排泄，致肺损伤间质性肺炎：呋喃妥因、马利兰、青霉胺、甲氨蝶呤、博来霉素过敏性肺炎（嗜酸性细胞增多性肺炎）：青霉素、对氨基水杨酸、磺胺类、呋喃妥因阿司匹林哮喘肺水肿：已控制心衰病人停药、输液并发症呼吸抑制–致中枢呼吸抑制：奎宁、巴比妥类、哌替啶、可待因等–致外周神经呼吸肌麻痹：阿托品、普鲁本辛、链霉素等药源性血液病再生障碍性贫血：氯霉素、环磷酰胺、苯妥英钠等溶血性贫血：磺胺类、头孢类、苯妥英钠等巨幼红细胞性贫血：苯乙双胍、叶酸拮抗剂等粒细胞减少症：氯霉素、丙咪嗪、甲巯咪唑等血小板减少症：抗肿瘤药、磺胺类、青霉素等药源性疾病的防治充分认识药源性疾病危害合理用药–严格掌握用法、用量、适应症；熟悉不良反应、禁忌症；–不盲目用药–联合用药注意药物间相互作用–了解患者情况，个体化给药–加强用药后病情变化的观察开展药品质量监察：实行药品不良反应监察报告制度普及药源性疾病的防治知识，提高大众自我保健能力复习题ADR的分类及特点（两种分类方法）–根据与剂量有无关系（A型、B型）–根据性质分类