药物严重不良反应

第三十四期药品不良反应信息通报（2010年11月）温州市药品不良反应监测中心(2010年12月6日11:00)国家食品药品监督管理局网站编者按：药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起了积极的作用。《药品不良反应信息通报》国外信息版主要介绍有关国家药品监督管理部门发布的最新安全性信息，分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考通报品种在我国临床使用情况，评估其在我国的安全性。发布《药品不良反应信息通报》国外信息版旨在让广大人民群众，尤其是医务工作者，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或避免严重不良反应的重复发生，从而为保障公众用药安全筑起一道有效屏障。本期通报的品种为辛伐他汀。由于发现该产品与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险，国外药品管理部门近期发布了相关警示信息。考虑到此风险在我国临床应用中也同样存在，且辛伐他汀的其他严重药品不良反应也不容忽视，为使广大医务人员、药品生产企业和公众了解该药品的安全性问题，指导临床合理用药，特以“国外信息版”形式对该品种的风险进行通报。警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险辛伐他汀是一种降脂类药物，适用于高脂血症、冠心病合并高胆固醇血症患者及患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者。近期，国外药品管理当局发布了有关使用辛伐他汀引起严重肌损害的安全性信息，考虑到此风险在我国临床使用中也同样存在，国家药品不良反应监测中心特发布此信息通报。一、国外发布的药品安全性信息（一）美国警告辛伐他汀的严重肌损害风险近期，美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他“他汀类”药品相比，使用最高批准剂量80mg的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高。肌肉损害（也称肌病）是所有他汀类药品的已知不良反应，患者常有肌肉疼痛、压痛、虚弱和血肌酸激酶升高的症状。他汀的剂量越高，发生肌病的风险越大。当辛伐他汀（尤其是高剂量）与某些药物合并使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀类”药品的说明书中。此通告的发布是基于FDA正在评估的临床数据----“降低胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。SEARCH试验评估了6031名服用80mg辛伐他汀患者与6033名服用20mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步结果显示，与20mg辛伐他汀组相比，80mg辛伐他汀组出现肌病的患者更多（52例[0.9%]vs.1例[0.02%]）。FDA对原始数据的进一步分析显示，80mg辛伐他汀组患者中有11例（0.02%）发生了横纹肌溶解症，而20mg组未出现横纹肌溶解症病例。FDA将在完成评估后更新此风险信息。（二）辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险除高剂量辛伐他汀的安全风险信息，此前美国食品药品监督管理局（FDA）曾发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险——横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。当较高剂量的辛伐他汀与胺碘酮合用时，发生横纹肌溶解的风险就会增加。虽然不清楚确切的机理，但与胺碘酮抑制细胞色素P4503A4酶有关，正是该酶促进辛伐他汀的代谢。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。（三）辛伐他汀与其他药品相互作用增加肌病发生风险近期，FDA批准对辛伐他汀的说明书进行修订，警告华裔患者不要联合使用80mg的辛伐他汀与调脂剂量的烟酸产品，并对联合使用40mg或更低剂量的辛伐他汀与烟酸产品也应慎重。因为正在进行的“心脏保护研究2”（HPS2）的中期结果显示，华裔患者联合使用40mg辛伐他汀与调脂剂量的烟酸产品（≥1g/天），肌病的发生率（0.43%）比非华裔患者肌病的发生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病风险，FDA还要求生产企业修改辛伐他汀说明书，强调如果患者正在服用地尔硫卓，医生应避免为患者处方日剂量超过40mg的辛伐他汀。辛伐他汀的剂量限制包括：辛伐他汀不能与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮联合使用；与吉非贝齐、环孢素、达那唑联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过10mg；与胺碘酮、维拉帕米联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过20mg；与地尔硫卓联合使用，辛伐他汀的剂量不应超过40mg。尽管辛伐他汀的说明书中包含了剂量限制和药物相互作用的警告，2010年FDA的一项对处方药品使用数据的回顾分析发现，那些正使用可增加横纹肌溶解风险药品的患者仍会被处方高剂量的辛伐他汀。二、辛伐他汀国内不良反应监测情况2009年1月1日至2010年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关辛伐他汀药品不良反应/事件病例报告1447例，不良反应表现共计1868例次。不良反应主要表现为：消化系统：如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肝功能异常等；皮肤及附件损害：如皮疹、瘙痒、斑丘疹、脱发等；中枢及外周神经系统损害：头痛、头晕、眩晕、失眠、视觉异常、嗜睡等；肌肉骨骼系统：如肌肉疼痛、横纹肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、关节痛等；全身性损害：如无力、过敏样反应、发热等；血液系统：白细胞减少、血小板减少。1447份报告有关肌肉骨骼系统和代谢损害情况中，肌痛报告101例次，其次是横纹肌溶解24例次，关节痛22例次。2004年1月1日至2010年5月31日期间，国家中心数据库共收到“辛伐他汀”与“胺碘酮”合并使用的病例共5例，其中2例不良反应表现为肌酸激酶升高或横纹肌溶解，3例不良反应表现为肝功能异常。三、建议辛伐他汀是治疗高胆固醇血症的有效药品，但其可能带来的严重的不良反应不容忽视。建议医师详细了解辛伐他汀的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在处方辛伐他汀前详细询问患者的既往病史和联合用药情况，认真与患者交流辛伐他汀的治疗效益和风险。对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。医务人员在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。建议患者一旦出现肌肉疼痛、压痛、虚弱、尿色异常以及无法解释的虚弱等症状，应咨询医疗专业人员。建议药品生产企业进一步完善产品说明书和标签中的风险提示信息，并将这些信息有效地传递给医务人员和患者。加强不良反应监测工作，采取有效的风险管理措施以最大限度减不良反应的发生。第三十五期药品不良反应信息通报（2011年1月）温州市药品不良反应监测中心(2011年4月8日17:29)国家食品药品监督管理局网站发布编者按：药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。本期通报品种为喹诺酮类药品。喹诺酮类药品是临床使用广泛的抗感染药，因其抗菌谱广、疗效显著、使用方便等原因，在抗菌治疗领域发挥着重要作用。然而，随着此类药品的大量应用，其不良反应及不合理使用带来的危害也日益突出，给患者的身体健康和生命安全带来隐患。为使广大医务人员、药品生产企业和公众了解该类药品的安全性问题，指导临床合理用药，特以专刊形式对该类药品的不良反应进行通报。关注喹诺酮类药品的不良反应喹诺酮类药品为人工合成的抗菌药，是抗感染药家族中的重要成员。喹诺酮类药品品种繁多，目前临床广泛使用的为氟喹诺酮类，如左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。此类药品因抗菌谱广、疗效显著、使用方便等特点，在抗菌治疗领域发挥着重要作用。然而，随着喹诺酮类药品的大量应用，其不良反应及不合理用药造成的危害也日益突出，给患者的身体健康和生命安全带来隐患。根据国家药品不良反应监测中心(以下简称“国家中心”)2009年的统计结果，喹诺酮类药品严重病例报告数量位列各类抗感染药的第三位，仅次于头孢菌素类和青霉素类，占所有抗感染药严重病例报告的14.1%。根据对喹诺酮类药品不良反应的监测情况，2006年和2009年国家中心分别通报了加替沙星和左氧氟沙星的严重不良反应，2009年11月至今又对氧氟沙星等13个喹诺酮类药品的不良反应进行了系统评价。为保障公众用药安全，促进喹诺酮类药品的合理使用，现对这13个喹诺酮类药品的不良反应情况进行通报。一、品种的基本情况氟喹诺酮类药品抗菌谱广，尤其对需氧的革兰氏阴性菌有较强的杀灭作用，对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有较好的抗菌活性，某些品种对结核分枝杆菌、支原体、依原体及厌氧菌也有作用。适用于敏感病原体所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道感染以及关节、软组织感染等。给药途径主要为口服和静脉注射，也有局部外用制剂。该类药品由于在未成年动物中可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，因此不用于未成年患者及妊娠、哺乳期妇女。我国上市的喹诺酮类按原料药名称计有20余种，制剂百余种。本期通报的13个药品为氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、芦氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、芦氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要为口服剂型，其他药品包括口服剂型和注射剂型，一些还包括局部外用制剂。二、病例报告的总体情况自2004年至2009年10月，国家中心共收到上述13个喹诺酮类药品的病例报告8万余份，其中严重病例报告3500余份，占总报告数的3.6%。总病例数排名前五位的依次为：环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星和诺氟沙星；严重病例数排名前五位的依次为：氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、环丙沙星和氟罗沙星。病例报告数量及排名除与药品本身的不良反应性质相关外，主要受到药品销售量、使用量以及报告单位报告意识等因素的影响。三、严重病例的不良反应/事件表现喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理化性质和药理作用，因此不良反应/事件也表现出许多共同之处。严重病例的不良反应表现按累及的器官-系统分类，以全身性损害、神经和精神系统损害、皮肤及其附件损害为主，此外，消化系统、泌尿系统、呼吸系统的不良反应/事件也相对较多。1、全身性损害全身性损害为喹诺酮类药品报告最多的不良反应，13个药品中的10个药品其全身性损害构成比居于首位（占25-65%）。在严重病例中，全身性损害主要表现为过敏样反应和过敏性休克，占全身性损害的70%以上，其他包括发热、寒战、多汗、乏力、水肿等。其中，过敏性休克主要为速发型变态反应，多数经治疗或抢救后治愈，也有少数患者死亡。不同喹诺酮类药品过敏性休克病例占该药品总病例数的比例略有差异，但均在1%以下。2、神经/精神系统损害喹诺酮类药品可通过血脑屏障，因此该类药品的神经/精神系统损害较为突出，其不良反应构成比多数居于第二、三位（8-24%）。严重病例中，神经/精神系统损害主要表现为：头痛、头晕、震颤、抽搐、椎体外系外反应、幻觉等，严重者出现癫痫大发作、精神分裂样反应、意识障碍等。在不同喹诺酮类药品中，芦氟沙星和氧氟沙