血液透析中空纤维膜特性

血液透析中空纤维膜特性中空纤维膜基础知识(研发人员培训版)威海威高血液净化制品有限公司高晋权2013-03-02M：13863178201E-mail：[e-mail]医用膜发展历史回顾中空纤维膜基本特性不同膜材料透析器比较改性纤维素膜，如醋酸膜(celluloseacetate,CA)、血仿膜(Hemophane)合成膜，如PAN、PC、PSU、PA+PAES、PES、PMMA、EVAL等新的膜或治疗方式出现？优势优势high-efficiencyhigh-flux医用膜发展历史回顾1960S非改性纤维素膜，如赛璐璐膜(Cellophane)、铜仿膜(Cuprophane)1980S中空纤维膜的尺寸(Dimensions)膜的表面积(SurfaceArea)与膜孔相关的特性(MembranePore-RelatedCharacteristics)膜的荷电性(charged)或ζ电位透析器性能相关的非膜因素(Non-Membrane-RelatedDeterminants)中空纤维膜基本特性合成膜（一）中空纤维膜的尺寸（Dimensions）(Syntheticmembranes)中空纤维膜基本特性Hagen-Poisseuile方程式：QB=△P/(8μL/πr4)（1）其中：QB是血流率(bloodflowrate)△P是轴向压力差(axialpressuredrop)μ是血液粘度(bloodviscosity)L是纤维长度(fiberlength)r是中空纤维半径(hollowfiberradius)一个更通用的方程式结构：QB=△P/R（2）其中：R是血流动阻力(bloodflowresistance)R=8μL/πr4（3）中空纤维膜基本特性（一）中空纤维膜的尺寸（Dimensions）P1P2，P3P4(P4≦0)中空纤维膜基本特性（一）中空纤维膜的尺寸（Dimensions）反超正超※反超滤（backfiltration）会使细胞因子诱导物质(cytokine-inducingsubstances)进入血液,导致炎症。一些长期透析病人处于慢性微炎症状态，通过HD周期性的激活血细胞，导致长期透析症状（并发症）的发展，如败血症。中空纤维膜基本特性（一）中空纤维膜的尺寸（Dimensions）中空纤维表面积即圆柱筒内表面积：Afiber=2πrL假设：r=100μm(10-4m)，L=24cm(0.24m)则Afiber=(2π)(10-4m)(0.24m)=1.51×10-4m2又假设：透析器包含12000根纤维则Adialyzer=(Afiber)(N)=（1.51×10-4m2）（12000）=1.81m2（二）中空纤维膜表面积（SurfaceArea）中空纤维膜基本特性（三）与膜孔相关的特性（MembranePore-RelatedCharacteristics）—渗透性Hagen-Poisseuile方程式：QB=△P/(8μL/πr4)在一个恒定的跨膜压（transmembranepressure）下，超滤率直接与这个孔半径的4次方相关（即r4）。水的渗透性（waterpermeability）虽受到孔的数量（numberofpores）影响，但最直接影响的是膜的孔平均尺寸（meanporesize），即r4。※注意：渗透性是与水相关的中空纤维膜基本特性溶质的弥散性一定程度上与孔的尺寸（poresize）相关，但主要由膜的孔隙率(porosityi.e.,poredensity)决定的。孔隙率同时直接与孔的数量（numberofpores）与孔半径的平方（r2）成正比的。（三）与膜孔相关的特性（MembranePore-RelatedCharacteristics）—弥散性※注意：弥散性是与溶质相关的中空纤维膜基本特性高效透析器(high-efficiencydialyzers)与高通量透析器(high-fluxdialyzers)实例比较（三）与膜孔相关的特性（MembranePore-RelatedCharacteristics）—总结与实例PropertyInfluencingFactorMinorMainWaterPermeabilityNumberofPoresPoreSizeorFlux（i.e.,r4）SoluteDiffusivePorosity(PoreDensity)PoreSize（i.e.,r2）NumberofPores规格Sureflux-170EF70S有效膜面积（m2）1.71.6超过滤系数（毫升/小时·mmHg）23.350净化速度QB=200毫升/分，清除率尿素195190肌酐186177磷175174中空纤维膜基本特性（三）与膜孔相关的特性（SurfaceArea）—总结与实例※实际上，毛孔具有半径的分布和曲折的（非圆柱形）结构。中空纤维膜基本特性（四）膜的荷电性(charged)或ζ电位中空纤维膜基本特性膜在溶液中的荷电原因：膜材料本身的荷电官能基团(如磺酸（-SO3H）、羧酸（－COOH）或胺基团（R-NH2,R2-NH，R3-N，R4N+X-）和/或溶液中离子在膜表面不同程度的吸附。负电荷膜表面离子分布1、膜的ζ电位(zeta电位)定义：膜的ζ电位是膜表面动电效应中，固液相之间相对运动时剪切面上的电位差。ζ电位可以反映出膜表面荷电性质、荷电分布密度等，是研究膜表面荷电性的重要参数。（四）膜的荷电性(charged)或ζ电位中空纤维膜基本特性2、膜表面的荷电性对溶质清除率的影响大量实验表明表明带电溶质和荷电膜之间的静电相互作用对蛋白质在超滤膜中的传质具有很大影响。①Okada等人通过流动电位的测量计算出了单个纤维素和甲基丙烯酸甲酯(PMMA)中空纤维的ζ电位，并通过H32PO42－标记的扩散实验获得了磷酸阴离子通过这两种膜的扩散渗透系数。对于由阴离子和阳离子高分子涂于甲基丙烯酸甲酯膜表面形成的膜，其上的ζ电位和磷酸渗透系数之间有很好的关联性；而对于表面改性的纤维素膜却没有同样的关联性。（四）膜的荷电性(charged)或ζ电位中空纤维膜基本特性②Suzuki等人用放射性同位素示踪的磷酸氢二钠(Na2HPO4)考察了其在铜仿膜(Cuprophan)和血仿膜(Hemophan)血液透析器上的渗透系数，其中血仿膜是由二乙氨基乙基纤维素取代原再生纤维素膜上的氢氧基。负荷电量高的铜仿膜上磷酸离子的清除率较小，这与磷酸阴离子和负荷电膜之间存在的静电相互作用是一致的。③Nakajima等人同样考察了铜仿膜和血仿膜血液透析器上的磷酸离子渗透系数，得出了相似的结果。（四）膜的荷电性(charged)或ζ电位中空纤维膜基本特性④郭瑞敏和沈文清等报道了不同的透析膜对维持性血液透析患者血磷的影响,得到血仿膜对磷的清除效果优于聚砜膜和铜仿膜，作者认为可能因为血仿膜是唯一带正电荷的膜，其膜表面的正电荷达(0.86±0.14)mv，血中的磷带负电荷，正负相吸。所以血仿膜除了一般透析器共有的弥散清除作用外，还有将血液中的磷吸附在膜上的作用，因而对磷的清除高于其他膜。其他膜均带负电荷，无此种作用。（四）膜的荷电性(charged)或ζ电位中空纤维膜基本特性3、膜表面荷电性与补体激活作用、蛋白质吸附等特性的关系（1）缓激肽的释放被公认为是引起透析过程中超敏性反应(也被称为首次使用综合征)的原因之一。当血浆和负荷电表面接触时产生活化作用，此时血浆激肽释放酶产生高分子质量的激肽原前驱物，进而释放具有很强炎性作用趋势的缓激肽。Renaux等人的研究表明透析膜表面荷电量和激肽释放酶以及缓激肽的活化作用直接相关。他们发现当Fresenius聚砜血液透析器膜与血浆接触后，激肽释放酶的活化作用非常小，而对于带高负荷电的其它合成膜，如聚丙烯腈和聚甲基丙烯酸甲酯，其活化作用非常大。（四）膜的荷电性(charged)或ζ电位中空纤维膜基本特性（2）不少研究者通过测量透析膜表面ζ电位值的变化，来考察蛋白质吸附情况。①Yan等人研究发现白蛋白的吸附使AN69聚丙烯腈膜上负荷电量增加。他们认为当溶液pH为7时，吸附的白蛋白中带负电的氨基酸残基的存在造成了膜上负电量的增加。②Werner及其合作者考察了溶有肝素或肝素化人血浆的电解质KCl(0.001M)溶液中几种透析膜上的流动电位。实验表明随着肝素浓度的增加，铜仿膜和改性纤维素血仿膜上负荷电量增加；随着血浆蛋白质浓度的增加，膜上负荷电量也增加。实验还发现当肝素浓度高于0.5U/ml和蛋白质浓度高于1.2mg/ml时，膜上ζ电位反而有所下降。但未给出这种反常现象出现的原因。（四）膜的荷电性(charged)或ζ电位中空纤维膜基本特性③Kokubo等人用细胞色素C和α－乳白蛋白作为模型蛋白质，考察了蛋白质吸附对聚丙烯膜上的ζ电位和离子渗透系数的影响。当溶液pH值为7时，细胞色素C带正电，α-乳白蛋白带负电。细胞色素C吸附到聚丙烯膜表面上后，膜上负荷电量减少，因此磷酸氢二钠和氯化钠的扩散渗透系数增加。相反，α-乳白蛋白的吸附使膜上负电量增加，从而使磷酸氢二钠和氯化钠的扩散渗透系数减小。因尿素呈电中性，这两种蛋白质的吸附使其扩散渗透系数仅有略微的减少。Kobubo等人的研究结果再次显示透析膜表面ζ电位和带电离子的清除率之间有很好的关联性。以上研究表明血浆或血液接触后，透析膜表面或膜孔内会形成蛋白质层，从而使溶质和溶剂扩散增加了额外的阻力。这层蛋白质层还可引起膜表面荷电量的改变，进而影响补体激活、免疫反应和带电溶质的清除率。（五）透析器性能相关的非膜因素（Non-Membrane-RelatedDeterminants）如灭菌方式，EO、Steam膜孔变小；射线灭菌膜孔稍变大。中空纤维膜基本特性纤维束结构、间距影响传质填充密度（packingdensities）※一般地，≤50%或≥60%，都会导致液流分布不均，前者会导致透析液短路径，后者导致在膜束中央区域流量的损失。？1.55%≤Dpacking≤70%（分母以外壳主体部最小内径积）？2.60.5%≤Dpacking≤70%（分母以透析器外壳横断面积×0.907）填充密度=纤维占据的横断面积透析器外壳有效横断面积×100%=透析器外壳主体部最小内径横断面积单根纤维占据的横断面积×根数中空纤维膜基本特性（五）透析器性能相关的非膜因素（Non-Membrane-RelatedDeterminants）不同膜材料透析器比较（一）非改性纤维素透析器（UnmodifiedCellulosicDialyzers）——铜仿膜纤维素分子模型不同膜材料透析器比较（一）非改性纤维素透析器（UnmodifiedCellulosicDialyzers）——铜仿膜铜仿膜纤维素铜仿膜特点：1、膜底层水凝胶结构及其高的抗张强度允许膜低的壁厚与高的孔隙率；2、膜结构的对称性，传质阻力均匀；3、膜显著的亲水性与低的平均孔径。临床使用：1、高密度羟基基团（HO-)，血液接触诱发补体活化突出；2、有效清除溶于水的小分子毒素，但对中、大尺寸的毒素不能去除。（二）改性纤维素透析器（ModifiedCellulosicDialyzers）——醋酸膜不同膜材料透析器比较纤维素被酯化的程度，称酯化度（纤维素酯化时每100个葡萄糖残基中被酯化的羟基数）。被充分酯化的纤维素称三醋酸纤维素，酯化度为280～300。大部分被酯化的称二醋酸纤维素，酯化度为200～260。醋酸纤维素结构orH（二）改性纤维素透析器（ModifiedCellulosicDialyzers）——醋酸膜不同膜材料透析器比较醋酸纤维素膜醋酸纤维素膜特点：1、低的壁厚，通常是在6-15微米范围内，和对称的结构；2、膜的亲水性与较大的平均孔径。临床使用：1、羟基基团（HO-)大部分或完全被取代，使补体激活减弱和白细胞的减少；2、通常有较大的平均孔径，较高的水渗透性和中分子的清除。（二）改性纤维素透析器（ModifiedCellulosicDialyzers）—