白塞病诊治进展2015

厚德博爱精医卓越白塞病的介绍•张仲景（西汉时代狐惑病）•希波克拉底（古希腊关于症状的描述）•好发于中东、地中海、远东地区，故称丝绸之路病•1937年，土耳其皮肤病学家HulusiBehcet描述了复发性口腔、生殖器溃疡和葡萄膜炎三联征称之为贝赫切特病或白塞病厚德博爱精医卓越白塞病的发病机制厚德博爱精医卓越白塞病的发病机制•新的基因标记：HLA-B51，TNF启动子，MIC•T、B细胞的功能：Th1占优势的细胞免疫反应•感染因素：链球菌、丙肝、单纯疱疹病毒、EB病毒感染厚德博爱精医卓越病理•病理基础特征为血管炎、全身血管均可发生，但以小血管和静脉为主厚德博爱精医卓越1、BD的年龄和性别构成国家男：女发病年龄•Iran1.1926.2•Japan0.9835.7•China1.3433.8•Korea0.6329•Germany1.4-126厚德博爱精医卓越2、BD的主要临床表现发生率主要症状(%)IranJapanChinaKoreaGermany•口腔溃疡9798989998•生殖器溃疡6573768364•假性毛囊炎57N/A31N/A62•结节红斑22N/A38N/A42•眼部疾患5569355153厚德博爱精医卓越2、BD的次要临床表现发生率次要症状(%)IranJapanChinaKoreaGermany•关节受累3357303853•神经白塞9116.54.611•胃肠受累715.597.312•血管受累8.98.97.71.813•肺部疾患0.3N/A2.2N/A3.6•心脏受累0.5N/A4N/A3.2厚德博爱精医卓越2008-2011年我科46例BD临床表现的总结症状口腔溃疡外阴溃疡关节炎针刺反应眼病肠道病变血栓附睾炎听力受损神经系统例数382220131066210百分比82.6147.8343.4828.2621.72.7613.04.32.10厚德博爱精医卓越临床表现-口腔溃疡•复发性、疼痛性口腔溃疡（阿弗他溃疡）。•多数患者以此症为首发症状。•溃疡可以发生在口腔的任何部位。•复发性口腔溃疡是诊断本病的最基本必备症状。厚德博爱精医卓越临床表现---生殖器溃疡•约75%患者出现生殖器溃疡。•发作次数较口腔溃疡少；•受累部位为外阴、阴道、肛周、宫颈、阴囊和阴茎等处。厚德博爱精医卓越临床表现----关节损害•相对轻微的局限性、非对称性、非侵蚀性关节炎•主要累及膝关节和其他大关节厚德博爱精医卓越白塞眼病•发生率：约50%，双眼均可累及。•色素膜炎：最常见和最严重的眼部病变。–前葡萄膜炎即虹膜睫状体炎，伴或不伴前房积脓；–后葡萄膜炎和视网膜炎是影响视力的主要原因。厚德博爱精医卓越临床表现----皮肤病变•表现多种多样，有结节性红斑、痤疮样皮疹、多形红斑、环形红斑等。•有诊断价值的皮肤体征是结节红斑样皮损和对微小创伤（针刺）后的炎症反应。厚德博爱精医卓越血管损害---血管白塞病•致死致残的主要原因•静脉受累多见。25%左右发生血栓性静脉炎及静脉血栓，下腔静脉及下肢静脉受累较多•动脉系统受累时，动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤厚德博爱精医卓越消化道损害--肠白塞病•从口腔到肛门的全消化道均可受累•炎性包块或溃疡形成•临床表现：上腹饱胀、吞咽困难、中下腹胀满、隐痛、阵发性绞痛、黑便、便秘，严重者溃疡穿孔厚德博爱精医卓越神经系统损害---神经白塞病•中枢神经受累多见，可有头痛、头晕、假性球麻痹、癫痫、共济失调、无菌性脑膜炎、偏瘫、失语、截瘫、意识障碍、精神异常等•周围神经受累较少见，表现为四肢麻木无力、周围型感觉障碍等•多数患者预后不佳厚德博爱精医卓越临床表现—其它•附睾炎发生率约为4%-10%，较具特异性•急性起病，表现为单或双侧附睾肿大疼痛和压痛，1-2周可缓解，易复发厚德博爱精医卓越实验室检查•本病无特异性实验室异常。•活动期可有血沉增快、C反应蛋白升高；•部分患者冷球蛋白阳性，血小板凝集功能增强。•HLA-B51阳性率57%-88%，在我国约37.5%，与眼、消化道病变相关。厚德博爱精医卓越针刺反应（Pathergytest）•用20号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入约0.5cm沿纵向稍作捻转后退出；•24-48小时后局部出现直径2mm的毛囊炎样小红点或脓疱疹样改变为阳性。•此试验特异性较高且与疾病活动性相关，阳性率约60％-78％。•静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。厚德博爱精医卓越白塞病治诊断现状的评估•认识提高，诊断提早。•诊断主要依靠临床。•目前无特异性诊断试验。厚德博爱精医卓越白塞病的诊断标准•BD属血管免疫炎症疾病，但因其独特的临床表现而有别于其他血管炎.•BD的诊断很大程度基于临床表现.目前有15个诊断/分类标准•最新最常用的是2006年InternationalCriteriaforBehcet'sDisease(ICBD).厚德博爱精医卓越白塞病国际分类诊断标准1.反复口腔溃疡：1年内反复发作3次或以上。由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。2.反复外阴溃疡：由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。3.眼病变：前和（或）后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎。4.皮肤病变：由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱；或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节。5.针刺试验阳性：24～48小时由医生看结果。•有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病，但需除外其他疾病。有利于诊断的症状有：关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。厚德博爱精医卓越鉴别诊断•以关节症状为主要表现者，应与RA、RS、AS相鉴别；•皮肤黏膜损害应与多形红斑、结节红斑、梅毒、寻常性痤疮、单纯疱疹感染、热带口疮、系统性红斑狼疮相鉴别；•胃肠道受累应与克罗恩病和溃疡性结肠炎相鉴别。•神经系统损害与感染性、变态反应性脑脊髓膜炎、脑脊髓肿瘤相鉴别。厚德博爱精医卓越小结•我们做的是临床诊断，•使用的是分类标准，•疾病是一个变化的过程，•要注意不典型病例。厚德博爱精医卓越Accepted:30August2010ClinicalRheumatology2010白塞病治疗现状的评估厚德博爱精医卓越治疗的困境和挑战•对理想治疗手段很少随机对照试验•缺乏监测疾病进展的有意义的实验室替代生物学指标。目前药物治疗研究，多针对疾病的个别临床表现，即把某一个特定的临床表现作为治疗反应的观察指标•多种药物均有效，但停药后大多易复发•充分评估,分类个体化治疗厚德博爱精医卓越治疗的目的•炎症发作的治疗•控制现有症状，•防治重要脏器损害，减缓疾病进展•复发的预防•改善生活质量•减少疾病负担厚德博爱精医卓越局部用药复合性口疮的愈合（局部用药）:•局部麻醉剂•四环素口腔贴•硫糖铝厚德博爱精医卓越全身治疗-非甾类抗炎药发热结节红斑生殖器溃疡疼痛关节炎厚德博爱精医卓越全身治疗-秋水仙碱–抑制中性粒细胞趋化–对关节病变、结节红斑、口腔溃疡、眼色素膜炎、及女性生殖器溃疡均有一定作用；–常用剂量为1-2mg/日。–应注意肝肾损害、粒细胞减少等不良反应。厚德博爱精医卓越全身治疗-沙利度胺用于治疗严重的口腔、生殖器溃疡（特别是男性）（有加重结节性红斑的报道）宜从小剂量开始，逐渐增加至100-300mg/QN100mg/d与300mg/d效果相仿，但神经炎发生率不同妊娠妇女禁用，以免引起胎儿畸形监测肝功能、神经炎厚德博爱精医卓越全身治疗-糖皮质激素•对控制急性症状和脏器受累的患者有效。•常用量为泼尼松40-60mg/d•重症患者如严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可考虑静脉大剂量甲基泼尼松龙冲击，1000mg/d，3-5天为一疗程•与免疫抑制剂联合效果更好厚德博爱精医卓越全身治疗-免疫抑制剂重要脏器损害时应选用，常与糖皮质激素联用1)苯丁酸氮芥：用于治疗视网膜、中枢神经系统及血管病变。用法为2mg，每日３次。2)硫唑嘌呤：用量为2-2.5mg/(kg•d)。可抑制口腔、眼部病变和关节炎，但停药后容易复发。3)甲氨蝶呤：每周7.5-15mg。用于治疗神经系统、皮肤黏膜等病变，可长期小剂量服用。4)环磷酰胺：在急性中枢神经系统损害或肺血管炎、眼炎时，与泼尼松联合使用，可口服或大剂量静脉冲击治疗。5)环孢素：对秋水仙碱或其他免疫抑制剂疗效不佳的眼白塞病效果较好。剂量为3-5mg/(kg•d)。6)柳氮磺吡啶：3-4g/d，可用于肠道白塞病或关节炎者。厚德博爱精医卓越EULARrecommendationsforthemanagementofBehcetdiseaseAnnRheumDis2008;67;1656-1662厚德博爱精医卓越白塞病的治疗推荐•一、眼部病变•二、顽固性眼部病变•三、大中血管病变•四、抗凝•五、胃肠病变•六、关节病变•七、神经病变•八、环孢素A神经毒性•九、皮肤粘膜病变厚德博爱精医卓越一、眼部病变•合并后葡萄膜炎的BD患者：治疗应包括硫唑嘌呤和全身激素使用•眼部受累时轻时重，反复发作，常导致不可逆损伤甚至失明•抑制炎症，预防眼炎的复发应该是治疗的目标•硫唑嘌呤被广泛用作BD眼部受累的初期治疗•硫唑嘌呤2.5mg/kg/day可减少眼前房积脓葡萄膜炎的发作，稳定视力，减缓新的眼病的进展•7年的随访显示，硫唑嘌呤带来的临床益处持续时间较长厚德博爱精医卓越三、大中血管病变BD大中血管炎治疗的指南并无明确的随机对照研究证据导致BD静脉血栓形成的主要病理是血管壁的炎症急性深静脉血栓的治疗，推荐使用免疫抑制剂，例如激素，硫唑嘌呤，环磷酰胺或环孢素A。肺和周围动脉瘤的治疗，推荐使用环磷酰胺，激素硫唑嘌呤2.5mg/kg/day建议用于四肢静脉血栓形成更有效的每月环磷酰胺冲击治疗建议用于上腔静脉血栓形成或BuddChiari综合征。厚德博爱精医卓越四、抗凝目前尚无对照数据证实抗凝，抗血小板或抗纤溶药物在深静脉血栓，或抗凝在动脉损伤治疗中的益处。BD的静脉血栓附着于血管壁，不会成为栓子。尽管静脉血栓的形成发生率很高，肺动脉栓塞却很少见。不推荐使用抗凝剂，抗血小板或抗纤溶药物避免这类药物的另一个原因是，如果合并肺动脉瘤的话，可能导致致命的出血抗凝剂没有减少静脉血栓再发的危险厚德博爱精医卓越总体而言眼炎，皮肤粘膜病变和关节炎治疗的推荐基本上是有可靠依据的血管病变，神经和胃肠受累治疗的推荐大部分以专家意见和开放、观察研究的非对照证据为基础厚德博爱精医卓越全身治疗-肿瘤坏死因子抑制剂•治疗难治性白塞病，对皮肤粘膜病变、关节炎、色素膜炎以及肠道白塞病均有较好疗效。全人10%鼠蛋白人源(无鼠蛋白)25%鼠蛋白100%鼠蛋白MAK195厚德博爱精医卓越生物制剂与白塞病厚德博爱精医卓越病例纳入结果厚德博爱精医卓越入选研究所应用的治疗•除了参加依那西普随机对照试验的患者，其它所有患者均在生物制剂使用同时进行了常规免疫抑制方案，如激素联合AZA,COA,或CTX•21例（均有口腔病变）和1例中枢白塞的患者使用了a干扰素.厚德博爱精医卓越生物制剂的使用方法•英夫利昔：5mg/kgIVatweeks0,2,6,andevery8weeksthereafter.•依那西普：administeredSCinadoseof25mgtwiceaweekor50mgonceaweek•阿达木：administeredSCas40mgevery15days.厚德博爱精医卓越总体疗效厚德博爱精医卓越起效时间•前葡萄膜炎较比玻璃体炎和视网膜浸润起效快；而视网膜血管炎痊愈时间需2周，黄斑水肿需要大约3周的时间•皮肤粘膜表现\肠和中枢神经系统的反应从1至10天不等厚德博爱精医卓越类固醇节约效应•95%的患者在使用TNF-B同时都使用糖皮质激素治疗•前瞻性研究中，57%患者可停止皮质类固醇的使用，其余大部分患者的剂量可以减少厚德博爱精医卓越TNF拮抗剂用于BD总结•生物制剂的使