他汀类药物的副作用除了停药还能作些什么？.

他汀类药物的副作用除了停药还能作些什么？中国医学科学院阜外心血管病医院FuWaiCardiovascularHospital,CAMS李建军(Jian-JunLi,MD,PhD)Adverseeffectsofstatins:StrategiesbeyonddiscontinuationDisclosure（讲前声明）NoanyinterestwasinvolvedinthisLecture冠心病:发展中国家的严峻挑战WHO2008年报告：心血管病死亡占全球死亡31%，排名第一(传染病29%)17,00万/年死于动脉粥样硬化性疾病80％分布在低中等收入国家包括中国我国每年死于冠心病的人数达250万CHD:Severechallengeindevelopingcountries22.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生率（％）奠定了他汀类药物的临床广泛与强化应用的基础5项经典他汀类里程碑临床试验CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病胆固醇不高LDL-C降低35％25％32％26％23％34％24％23％31％35％Landmarkstudiesofstatin-relatedclinicaltrialsLDL-C降低事件减少优化药物治疗是现代冠心病治疗主流药物危险性减少(%)5年事件发生率(%)无药物治疗020.0阿司匹林2515.0受体阻滞剂2511.3ACEI258.4他汀类药物305.9同时使用上述4种药物，可使总的死亡危险性减少70%5年中，每治疗7位患者，便可减少1例主要心血管事件Yusufetal.RevCardiovascMed.2003;4(suppl3):537-46.Currentstrategiesofmedicationtherapyforcoronaryheartdisease他汀促进强化调脂与靶目标概念诞生危险等级TLC开始(mg)治疗开始(mg)目标值(mg)低危:（10年危险性5%）TC240LDL-C160TC270LDL-C190TC240LDL-C160中危:（10年危险性5%-10%）TC200LDL-C130TC240LDL-C160TC200LDL-C130高危:冠心病或其等危症,或10年危险性10-15%TC160LDL-C100TC160LDL-C100TC160LDL-C100极高危:ACS;或缺血心血管病加糖尿病TC120LDL-C80TC160LDL-C80TC120LDL-C80Targetoflower-densitycholesterolfollowinglipid-loweringtherapy中国成人血脂异常防治指南委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.SafetyIssueofStatinTherapyanlong-termimportantissue20022006他汀应用需要格外关注药物的安全性药物间相互作用肌毒性与肝毒性他汀类药物的副作用机制尚不十分清楚严重不良反应绝对停用（Discontinuation)Specialattentiononsafetyissueofstatintherapy临床要点他汀类药物应用的肌毒性问题肌病：他汀类药物最严重的不良反应Mechanism:Gemonicvariation表现：肌痛或肌无力，伴有CK升高至正常上限10倍以上，也可有发热和全身不适症状发生率：大约是0.1%，且与剂量有关危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭Statin-associatedmyopathy:animportantissue他汀类药物肌毒性的临床认知Theclinicianshouldsuspectatoxicmyopathywhenapatientwithoutapre-existingmusclediseasedevelopsmyalgia,fatigue,weaknessormyoglobinuria,temporallyconnectedtotheadministrationofastatinorexposuretoamyotoxicsubstance.DalakasMC.JNeurolNeurosurgPsychiatry2009;80:832-838.Statin-relatedtoxicmyopathy:clinicalrecognition澳大利亚报道他汀类药物致肌病的危险因素通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂，大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物吉非贝齐疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病高龄≥７０岁大剂量服用他汀类药物≥４０ｍｇ／ｄAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）Riskfactorsofstatin-relatedmyopathyinAustralia他汀类副作用:除了停药还能作些什么？减量与间断应用(reducedoseandnondailydosingregimes)他汀类药物之间的转换应用(statinswitching)非他汀降脂药物的替换应用(nonstatinalternatives)他汀与降脂药物联合应用(combinationofow-dosestatinandothers)保护性药物的联合应用(coenzymeQ10supplementation)Adverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation他汀类副作用:除了停药还能作些什么？减量与间断应用ReducedoseandnondailydosingregimesAdverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation（治疗组76,359；安慰剂71,962）试验时间危险性降低（%）第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45）LawMR.BrMedJ2003;326:1423长期治疗是他汀获益的必要条件58项他汀临床试验荟萃分析的结果Benefitsofstatintherapyderivedfromlong-termadministration他汀突然撤除会增加心血管事件Circulation2002;105:1446-1542.WithdrawalofStatins:增加ACS患者心血管事件发生率可能机制之一炎症因子反弹？LiJ-J,etal.MedHypo2006;66:478.Increasedmortalityafterwithdrawingastatintherapy他汀撤除事件增加的可能机制：炎症“反弹”_____________________________________________________TimeMedianCRP(mg/dl)MeanCRP(mg/dl)IL-6(pg/dl)________________________________________________Baseline0.150.300.108.40.66weeks0.100.220.096.70.4WithdrawalDay10.100.210.096.80.5Day30.140.270.147.70.6Day70.160.310.158.70.8_____________________________________________________LiJ-J,etal.ClinChimActa2006;366:273-279.IncreasedmortalityafterwithdrawingastatintherapyAtoZ研究中不良事件发生率与剂量关系deLemosJA,etal.JAMA2004;292:1307-1316.辛伐他汀40或80mg/日安慰剂＋辛伐他汀20mg/日AST或ALT3倍ULN19/2132（0.9）8/2068（0.4）横纹肌溶解#3/2230（0.1）0/2230（0）肌病9/2263（0.4）1/2230（0.04）因肌肉方面不良反应而停药41/2263（1.8）34/2230（1.5）RateofadverseeffectsoccurredinAtoZstudy不良反应类型TNT研究不良事件发生率与剂量关系LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435.阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgP值(n=5,006)(n=4,995)和治疗相关的副反应289(5.8)406(8.1)0.001和治疗相关的肌痛234(4.7)241(4.8)0.72肌溶解*3(0.06)2(0.04)肝酶升高大于三倍9(0.2)60(1.2)0.001不良反应类型Safetyissueofhigh-dosestatinadministrationinTNTstudy他汀小剂量应用有效性的证据对象：106名高脂血症妇女方法：Atorvastatin10mg/d3-6m指标：LDL-C,CRP,TPA/PAI-1,Sexsteroidproduction结论：low-dosehasnoinfluenceonendocrinologicalstatusexcepteffectiveinLDL-CandinflammatorymarkersEvidenceofreducedandnondailydosingstatinregimesUshiroyamaT,etal.IntJCardiol2006;113:66-75.MEGA研究小剂量普伐他汀在日本成年人胆固醇升高一级预防治疗有效研究背景：8214例中度高脂血症的患者，接受限制总胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，每周吃3次鱼，一组服用10-20mg普伐他汀，一组不服用普伐他汀治疗随访时间：5.3年结果：服用10mg～20mg普伐他汀可以使冠心病的危险约降低30％NakamuraH,etal.Lancet2006;368:1155-1163.Megastudy:low-dosepravastatindecreasesCVEinJapanese血脂康降低老年MI高血压患者CVE研究设计：多中心、随机、安慰剂对照对象：1530老年高血压患者（65yrs)withMI接受二种降压方案治XZKor或安慰剂治疗，随访4.5年结果与结论：XZK（含洛伐他汀10mg明显降低老年心梗后高血压患者的心血管事件LiJ-J,LuZ-L,etal.JClinPharmacol2009;47:947-956.XuezhikangdecreaseCVEinChinesehypertensiveelderlywithMI他汀类副作用:除了停药还能作些什么？他汀类药物之间的转换应用StatinswitchingAdverseeffectsofstatins:StrategiesbeyonddiscontinuationStatinswitching:acasereportCasereport:159-year-oldwomenwithhearttransplantation4yearseralier.Pravastatin20mg/dfor4yearsAfterswitchingfrompravastatintosimvastatin,shedevelopedseveremuscularwea