肝衰竭的血液净化治疗：从理论到实践

肝衰竭的血液净化治疗---从理论到实践山东省千佛山医院重症医学科张颖[e-mail]目录理论基础：1.肝衰竭是如何发生的？2.血液净化技术和理念的发展3.不同血液净化模式治疗肝衰竭的评价临床实践：4.DPMAS+PE：可行有效的组合模式5.DPMAS顺利实施的几个要点6.如何提高救治成功率？问题与展望：1.肝衰竭是如何发生的？大量的研究说明机体免疫反应的参与在肝衰竭的形成中起着至关重要的作用：1.内毒素与肝损伤2.细胞因子与肝损伤3.多器官功能衰竭与肝衰竭内毒素与肝损伤内毒素可降低肝脏腺苷酸和ATP/ADP值，使肝脏能量代谢发生障碍。内毒素可下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达降低巨噬细胞的吞噬功能，致使内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍。内毒素和其结合蛋白形成复合物与巨噬细胞表面的受体结合，激活巨噬细胞释放各种肝损伤因子和细胞因子。内毒素可诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞，促使其黏附于血管内皮细胞，加重肝脏的炎症反应。内毒素可上调共刺激因子CD80与CD86在肝细胞表面表达，参与导致大块肝细胞坏死的炎症过程。内毒素作用于肝窦内皮细胞及微血管，激活内凝系统，引起肝微循环障碍，导致缺血、缺氧性肝损伤，并可致大量自由基形成，造成肝损伤进一步加重。内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应(Cascade)内毒素作用于巨噬细胞释放TNF,TNF诱导巨噬细胞释放IL-1,后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放IL-6和IL-8,促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克细胞因子与肝损伤细胞因子是参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程的主要分子。细胞因子又是构成抑制肝细胞再生细胞外环境的重要分子。目前已证实与肝衰竭发生有关的细胞因子，包括TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6等。近年来，由内毒素诱导的以TNF-α为核心的炎症反应在肝衰竭肝损伤中的作用受到高度重视赵攀等，实用肝脏病杂志，2014：17，63-64郭永红等，检验医学，2014：29，274-278罗光成等，ＨＢＶ相关慢加急性肝衰竭患者血清细胞因子水平与疾病预后的关系研究，检验医学，2014：29，26-30肝性脑病与炎性介质Mechanismsofneuroinflammationinhepaticencephalopathy.JayakumarAR,Neuroinflammationinhepaticencephalopathy:mechanisticaspects.JClinExpHepatol2015我们可以清除内毒素/细胞因子吗？内毒素来源：在严重创伤、感染等应激状态下，全身网状内皮系统功能障碍，免疫机能下降，肠道来源的内毒素过多而超过机体清除能力；胃肠道粘膜缺血、坏死、屏障破坏，大量内毒素释放入血；肠道吸收的内毒素因肝功能障碍由侧枝循环直接入体循环；某些组织、器官的感染引起外源性内毒素入血。1.减少产生：肠道菌群（维护肠道屏障功能）/糖皮质激素/产内毒素少的抗生素等2.血液净化血浆灌流治疗肝衰竭血浆灌流治疗后患者血浆内毒素水平明显下降；TNF-α和IL-1β也有显著性改变，二者平均分别下降16.3%和37.1%。相比之下，血浆灌流治疗前后IL-6无明显改变血浆置换治疗肝衰竭血浆置换治疗后患者血浆内毒素水平下降显著但治疗后血浆TNF-α、IL-1β和IL-6含量无明显下降。2.血液净化技术和理念的发展1977年，Kramer等将CAVH应用于治疗急性肾衰竭1979年，Bischoff和Doehr应用CVVH治疗心脏手术后ARF患者。CAVHCVVH1982年，美国FDA批准CAVH在ICU应用。此后相继衍生出CAVHD、动静脉缓慢连续超滤(CAVSCUF)，连续性动静脉血液透析滤过(CAVHDF)等技术1995年，第一届国际CRRT学术会议，CRRT被正式定义2000年，CRRT已大量用于治疗非肾脏疾病，南京军区肾病研究所建议将CRRT命名为：ContinuousBloodpurification(CBP)2002年，RoncoC等提出Multi-OrganSupportTherapy(MOST)CRRTCBPMOST治疗起源始于肾科推广至ICU推广至ICU治疗目标重症ARFARF合并MODSMODS合并ARFSepsis,SepticShockMODS,MOF治疗理念肾脏替代治疗清除有害介质，稳定内环境多脏器功能支持治疗时机肾衰后治疗体内较重代谢紊乱体内较重代谢紊乱CRRTCBPMOST的演变只要有尿，就不做血液净化的治疗理念已经成为历史体现了MODS治疗策略上消极到积极与主动CBP的治疗理念在发生转变序贯治疗与个体化治疗模式将逐渐受到推广更为细化的亚病种治疗模式将得到不断发展单一的治疗模式将由杂合式的治疗模式所取代杨荣利,陈秀凯王小亭,等.重症血液净化：从连续肾脏替代治疗到集成技术[J].中华医学杂志,2013,93(35):2769-2771CRRT是重症血液净化的基本技术重症血液净化包含更多的内容重症血液净化离不开个体化的血液净化方案3重症血液净化（criticalcarebloodpurification,CCBP）随着重症医学的不断发展成熟，血液净化在重症的救治过程中起到了越来越重要的作用，并逐渐烙上了重症医学的理念和特征，我们称之为重症血液净化。它将血液净化技术与重症医学的救治理论和监测技术有机结合起来（监测、治疗同步性），表现出与传统血液净化不同的特点。FPSACRRT+HPCPFACHDF集成血液净化．．．指将两种或两种以上血液净化技术同时或先后用于同一个患者身上的治疗方法。是将不同原理、不同方式的血液净化技术组合或结合起来的技术统称。（Hybridbloodpurification,HBP）CBP常用的治疗模式缩写英文中文SCUFslowcontinuousultrafiltration缓慢连续超滤CVVHcontinuousveno-venoushemofiltration连续静-静脉血液滤过CVVHDcontinuousveno-venoushemodialysis连续静-静脉血液透析CVVHDFcontinuousveno-venoushemodiafiltration连续静-静脉血液透析滤过CVVHFDcontinuousveno-venoushigh-fluxdialysis连续静-静脉高通量透析HVHFHighvolumehemofiltration高容量血液滤过CPFAContinuousplasmafiltrationadsorption连续性血浆滤过吸附PEplasmaexchange血浆置换HPHemoperfusion血液灌流PAPplasmaabsorptionandperfusion血浆吸附灌流IAImmuno-adsorption免疫吸附炎性介质相对分子量血球血脂免疫球蛋白免疫复合物白蛋白内毒素细胞因子炎性介质化学药物胆红素维生素尿素氮肌酐糖电解质水大分子中分子小分子CBP清除物质范围•血液透析•血液滤过•血液灌流•血浆置换•双重滤过•血液吸附血球血脂免疫球蛋白免疫复合物白蛋白内毒素细胞因子炎性介质化学药物胆红素维生素尿素氮肌酐糖电解质水大分子中分子小分子CBP清除物质范围•血液透析•血液滤过•血液灌流•血浆置换•双重滤过•血液吸附血球血脂免疫球蛋白免疫复合物白蛋白内毒素细胞因子炎性介质化学药物胆红素维生素尿素氮肌酐糖电解质水大分子中分子小分子CBP清除物质范围•血液透析•血液滤过•血液灌流•血浆置换•双重滤过•血液吸附血球血脂免疫球蛋白免疫复合物白蛋白内毒素细胞因子炎性介质化学药物胆红素维生素尿素氮肌酐糖电解质水大分子中分子小分子CBP清除物质范围•血液透析•血液滤过•血液灌流•血浆置换•双重滤过•血液吸附3.不同血液净化模式治疗肝衰竭有何优缺点？1.血液滤过2.血浆置换和双滤过血浆置换3.血液/血浆灌流4.MARS5.CAPS:连续性蛋白净化系统6.CPFA：配对血浆滤过吸附7.普罗米修斯系统，李氏人工肝8.DPMAS血液滤过1.清除细胞因子和炎症介质HVHF通过对流和膜的吸附作用有效地清除TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、心肌抑制因子等炎症因子,截断瀑布效应,减轻炎症因子对脏器的损害。也有人认为血滤的重要作用，不能被归为清除细胞因子，而是为降低体温和体温标准化、循环血细胞的调节，保护内皮细胞等使其产生减少。HVHF使炎性介质水平下降单次HVHF，24小时RoncoC,etal,TheRationaleforExtracorporealTherapiesinSepsis.AdvancesinSepsis.2004;4:2-10依据“峰值浓度假说”，CRRT通过“削峰”作用，达到MOST血液滤过2.重建机体的免疫内稳状态从免疫角度上SIRS分为三个重要发展阶段：SIRS期，促炎介质占优势发生不可控制的全身炎症反应，此时处于免疫过度；CARS期，炎症介质占优势，产生免疫抑制；混合拮抗物反应综合征（MARS）期，产生免疫麻痹。李宓等测定20例MODS患者单核细胞HLA-DR的表达，治疗后单核细胞分泌TNF-α、IL-6和IL-10均明显减少（P＜0.05）。认为血滤的疗效和机制不仅仅是“清除细胞因子效应”,而是调节机体免疫功能3.调节电解质、酸碱平衡、稳定内环境4.改善血流动力学及氧代谢状态血液滤过治疗肝衰竭：“宜多尝试”优点：清除炎性介质，重建免疫内稳，维护水、电解质和酸碱平衡，改善脑水肿，稳定血流动力学。不足：治疗时间长，对红细胞、血小板有破坏，不能清除内毒素及大部分肝衰毒素。目前多作为集成血液净化治疗的一部分，利弊，宜多尝试！血浆置换血浆置换模式图血浆置换最为常用：清除作用：清除血浆中的毒性成分，改善患者临床症状，一个血浆容量的置换可去除66%的毒性成分补充作用：可以通过置换补充患者所缺乏的多种物质如凝血因子、白蛋白、电解质等免疫调节作用：置换新鲜血浆中含有大量的免疫球蛋白，直接改善患者的体液免疫功能血浆置换：“看起来很美”潜在感染丢弃综合征过敏反应：大都出现但严重程度不等枸橼酸盐中毒（代谢性碱中毒）治疗后水钠潴留可能导致脑水肿的发生新鲜冰冻血浆的胶体渗透压20mmHg﹤体内血浆胶体渗透压25-30mmHg置换血浆量与实际置换血浆量有差异资源紧缺！血浆置换缺陷0500100015002000250030003500400012345678910系列1系列2置换血浆总量血浆置换量效时间函数y=V×x20406080120140160180200100实际置换血浆量y=V+Vax(0﹤a﹤1)双滤过血浆置换在分离出的血浆中，除了致病因子外，还含有少量人体必须的物质，如白蛋白、凝血因子、生长因子等，需要外源性补充，由此产生了双滤过血浆置换（doublefiltrationplasmapheresis）.双滤过血浆置换时，丢弃的球蛋白部分通常被浓缩5倍，故需要补充置换液量仅为分离血浆量的1/5,特别适用于巨球蛋白血症及家族性高脂蛋白血症的治疗。双滤过血浆置换双滤过血浆置换优点蛋白丢失少DFPP通过选择膜孔径不同的血浆滤过器可以有针对性地对致病物质进行清除。每次分离血浆3～4L,仅丢弃500～600ml致病血浆,保留了大部分白蛋白,在给患者提供更好治疗的同时,可以最大限度地减少白蛋白的丢失。少受“血荒”制约减少交叉感染使用白蛋白置换液,因此感染等并发症较之单纯血浆置换少。双滤过血浆置换局限性对致病物质的分子量有一定要求选择性仍相对稍差DFPP对病原体的清除并非特异,在致病物质被清除的同时,也有其他一些大分子量的物质被清除掉,而免疫吸附疗法(IP)可根据疾病的不同选择不同的吸附器,利用免疫吸附剂特异性清除血浆里的致病因子,显然,与IP相比,DFPP特异性明显不如前者。病因治疗方面的局限DFPP有自己的特殊治疗作用,