弥漫大B细胞淋巴瘤治疗

通往治愈之路RoadToCureMabTherainDLBCL仅供内部使用二零一四年12月2015.8-MabThera-INT-2013.8目录治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用仅供内部使用目录治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用DLBCL为最常见的NHL淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（占大部分）通常被分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤两类1；惰性淋巴瘤治疗有效，疾病能长期得到控制，具有较长的生存期，但不能被治愈；侵袭性淋巴瘤通常需要更强的治疗方案，然而有可能被治愈1。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30-58%21.MerckManualhomeedition,Non-HodgkinLymphomas.2.TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82仅供内部使用DLBCL为可治愈的肿瘤世界卫生组织（WHO）将可治愈的肿瘤分为两大类：一类即“早诊断早治疗”且疗效佳例如：•早期的乳腺癌、•宫颈癌、•口腔癌等；另一类起病即为弥散性病变，但对症治疗十分有效并可治愈，例如：•弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）•霍奇金淋巴瘤、•M3型白血病等。WHOguideforEffectiveProgrammes:CancerControl--KnowledgeintoAction仅供内部使用罕见治愈40年来DLBCL的通往治愈之路1,LevittM,etal.Cancer,1972;29(3):630-636;2,DeVitaVTJr,etal.Lancet,1975;1(7901):248-250;3,Fisheretal,NEJM,1993;4,Feugieretal,JCO,2005；5,Shippetal.NEnglJMed.1993;WHOclassification(4thed)按分子分型决定治疗？维持？新药？…靶向治疗药物美罗华，esp.R-CHOP4,含蒽环类药物联合方案，esp.CHOP2,31972年，LevittM首次报道联合化疗1完美境界？？治愈率50%-70%治愈率30%-40%治愈有望病理分类与诊断预后评价分期与评效520世纪60年代之前，罕见治愈；仅供内部使用前美罗华时代：CHOP方案在化疗探索中成为经典1,LevittM,etal.Cancer.1972;29:630-636；2,DeVitaVT.etal..Lancet.1975;1:248-2503,ArmitageJO.Blood2007;110:29-36；4,StepM,etal.MayoClin2005;80(8):1087-1097；5,Richard,etal.NewEnJ1993;1002-1006上世纪70年代，Levitt和DeVita两人均在各自研究中1,2发现，那些达到完全缓解的患者能够获得长期的无病生存在多次全美协作研究中，CHOP方案都证明能治愈约30%的晚期中-高度恶性NHL，成为标准治疗方案3之后的几十年，各种新的第三代化疗方案开始出现，关于标准化疗方案的争论也层出不穷31993年SWOG和ECOG发表的大型Ⅲ期临床研究报告，比较了CHOP和另三种更新方案，而四组预后无差别。研究认为CHOP方案仍是治疗晚期中高度恶性淋巴瘤最佳的化疗方案3-5从此，CHOP方案成为恶性NHL的标准治疗方案31234仅供内部使用Regimenptsdeaths3-yrOSPro-MACE-CytaBOM2258854%MACOP-B2239352%m-BACOD2339750%CHOP2189350%P=0.90前美罗华时代：CHOP方案曾作为标准方案10余年100%80%60%40%20%00246yearsOVERALLSURVIVALFisheretal,NEJM,1993研究结论：CHOP方案相对其他三种第三代化疗方案（增加药物种类或增强剂量）疗效相当，安全性佳。仅供内部使用•TheREALWORLD：加拿大BC省不同治疗时代DLBCL患者的生存状况---美罗华时代显著提高生存率。Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005加拿大BritishColumbia省全部DLBCL患者:N=294直至美罗华的问世，改变了治疗标准美罗华上市后美罗华上市前仅供内部使用目录治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用美罗华时代最具份量的临床研究——GELALNH98-510年随访报告：研究背景•这是第一项针对老年DLBCL患者使用R-CHOP对比标准化疗方案CHOP的大型国际多中心随机对照的临床研究，由GELA发起1•多数DLBCL相关研究的中位随访时间都不超过5年，但GELA随访达到了10年。2•入组患者中位年龄69岁；随访10年分析时，患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁。1-2•在淋巴瘤新发病的患者中，DLBCL占比将近40%11.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.仅供内部使用CHOP:环磷酰胺750mg/m²多柔比星50mg/m²长春新碱1.4mg/m²泼尼松40mg/m²/天x5天R:美罗华375mg/m2每个周期的第1天21天为1个周期美罗华时代最具份量的临床研究——GELALNH98-510年随访报告：研究设计•初治DLBCL•年龄60岁•II、III、IV期•PS评分0-2分8xR-CHOPN=2028xCHOPN=197R分层：中心和aaIPI患者入组时间：1998年7月至2000年3月首次发表时间：2002年1月新英格兰杂志五年随访发表：2005年6月JCON=3991.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.主要终点参数：EFS；次要终点：OS、PFS、DFS、RR和安全性1.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.治疗前后均无放疗仅供内部使用GELALNH98-510年随访报告：研究结果——一线使用美罗华让总生存期延长4.9年02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位3.5年R-CHOP:中位8.4年0.0时间(年)总生存率CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.P0.0001——延长中位总生存时间长达4.9年仅供内部使用02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位1.2年R-CHOP:中位4.8年0.0p0.0001时间(年)无进展生存率GELALNH98-510年随访报告：研究结果——一线使用美罗华让无进展生存期延长3.6年CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.---延长中位无疾病进展时间长达3.6年仅供内部使用766376922710020406080100R-CHOPCHOP非进展导致的死亡+不可预估疾病进展疾病稳定部分缓解完全缓解+未确定的完全缓解GELALNH98-52年、5年及10年随访均提到：一线使用美罗华能显著改善完全缓解率CoiffierB,NEJM2002;346:235-242.患者(%)CR+CRu=76%(n=202)CR+CRu=63%(n=197)P=0.005仅供内部使用02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位3.4年R-CHOP:中位值尚未达到（NR）0.0p0.0001时间(年)无疾病生存率GELALNH98-510年随访报告：研究结果—-对使用美罗华达到完全缓解者，无病生存期延长超过6.6年CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.---延长中位无疾病生存超过6.6年仅供内部使用GELALNH98-510年随访报告：疾病进展分析大部分疾病进展发生于随访前3年所有PD患者中：87%发生于随访前3年；6%发生于4-5年，7%发生于5年后。提示疾病进展（或复发）多集中发生于随访前三年。CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.87%6%7%出现疾病进展的随访时间分布比例随访前3年随访4-5年随访5年后仅供内部使用GELALNH98-510年随访报告：疾病进展分析所有患者中发生疾病进展者，2年总生存率仅30%，预后不佳CoiffierB,Blood2010;116:2040-2045.仅供内部使用22.30%9.40%0%5%10%15%20%25%CHOP组R-CHOP组疾病进展发生率（%）治疗期间疾病进展发生率80.20%64.90%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%CHOP组R-CHOP组事件发生率（%）总体事件发生率GELALNH98-510年随访报告：疾病进展分析一线使用美罗华能减少事件发生，尤其是减少疾病进展•CHOP组197名患者中，80.2%（158名患者）发生了事件，显著高于R-CHOP组的64.9%(202名患者)，P值=0.0001；•在所有事件中，治疗时发生疾病进展的比例，R-CHOP组9.4%远低于CHOP组22.3%，P=0.005。P=0.005P=0.0001CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.仅供内部使用GELALNH98-510年随访报告：疾病进展分析一线使用美罗华减少疾病进展，且使进展后的生存得到获益•使用美罗华组发生疾病进展比率较低；且该组三年后才发生疾病进展的患者，其生存相对CHOP组有额外获益。CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.62.90%39.60%0%10%20%30%40%50%60%70%CHOP组R-CHOP组患者比例（%）10年随访期间发生PD患者比例16.70%66.70%0%10%20%30%40%50%60%70%80%CHOP组R-CHOP组患者比例（%）PD后生存超过5年患者比例随访4-5年期间PD患者亚组仅供内部使用GELALNH98-5安全性总结：美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性1.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.2.CoiffierB,etal.JCO,volume23,No18;3.3.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.2年随访：•常见不良反应为：呼吸系统疾病，畏寒，发热，高血压；无患者因此而死亡；•所有的不良反应的症状，在感染得到控制后消失；•3/4级不良反应两组无差别，其中3/4级的感染最常见5年随访：•R并未增加CHOP方案的毒性。10年随访：•患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁；•R-CHOP组相对CHOP组，并不增加总死亡率或第二种肿瘤发生率。仅供内部使用GELALNH98-5提示：一线使用美罗华，带来更长生存、更多治愈延长中位总生存时间长达4.9年延长中位无疾病进展时间长达3.6年延长中位无