慢乙肝丙肝2015指南解读

《中国慢性乙型肝炎防治指南》及《丙型肝炎肝炎防治指南》2015版解读三峡大学第一临床医学宜昌市中心人民医院周晓琳2016.1国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新2015年10月25日中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）更新要点正式发布2001中国指南AASLDKeeffe治疗流程APASLKeeffe治疗流程Keeffe治疗流程AASLDEASLAPASLAASLD2000APASLNIHEASL中国指南AASLDEASL2015WHO中国指南APASLNICE2003200420052006200720082009201020122013APASLKeeffe治疗流程指南相关数字1个目标：长期抑制HBV复制，延缓病情进展，改善生活质量，延长生存时间2类药物：IFN和NAs，强调一线治疗的重要性3个终点：优选人群、追求临床治愈的理想终点4点注意：适应症、优化治疗、耐药管理、副作用和监测22条推荐意见：其中特殊患者和难治性患者占11条，孕妇和儿科患者是重中之重10个待解决问题：关注中国实际临床需求基于循证医学证据，列出推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A高质量B中等质量C低质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1强推荐2弱推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐1.术语2.流行病学和预防3.病原学4.自然史及发病机制5.实验室检查6.肝纤维化非侵袭性诊断7.影像学诊断8.病理学诊断9.临床诊断2015年版中国慢乙肝防治指南的主要内容10.治疗目标11.抗病毒治疗的适应证12.普通IFNα和PegIFN-α治疗13.NAs治疗和监测14.抗病毒治疗推荐意见及随访管理15.特殊人群抗病毒治疗推荐意见16.待解决的问题2015年10月25日，中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）流行病学﹑预防2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算，我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例。在预防方面仍然重视对新生儿的疫苗接种9.679.762.427.10.960.320.944.380246810121~4岁5~14岁15~29岁2006年2014年我国HBsAg流行率变化10.74根据2014年全国血清流行病学调查结果1.XiaGL,LiuaCB,etal.IntHepatolCommun1996;5:62–73.2.LiangX,BiS,etal.Vaccine.2009Nov5;27(47):6550-7.doi:10.101611992年2实验室检查、肝纤维化非侵袭性诊断实验室检查2015年版指南新增内容在HBeAg阳性的CHB患者中，基线抗-HBc定量对聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN）和NAs治疗的疗效有一定的预测价值。血清HBsAg定量检测可用亍预测疾病进展、抗病毒疗效和预后。肝纤维化非侵袭性诊断2015年版指南新增内容1.APRI评分：天冬氨酸转氨酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（APRI）可用于肝硬化的评估。成人APRI评分2分，预示患者已经发生肝硬化。2.FIB-4指数：基亍ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于CHB患者肝纤维化的诊断和分期。3.瞬时弹性成像（TE）：能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化。病理学诊断Metavir评分系统17.5kPa12.4胆红素正常且没有进行过抗病毒治疗的患者6.07.49.410.6显著肝纤维化肝硬化排除肝硬化进展性肝纤维化排除进展性肝纤维化无法决策考虑肝穿进展性肝纤维化(ALT2xULN患者)12.0kPa9.0肝硬化排除肝硬化进展性肝纤维化排除进展性肝纤维化无法决策考虑肝穿胆红素和转氨酶均正常6.0瞬时弹性扫描技术诊断乙型病毒感染者肝纤维化分期治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他幵发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、幵伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。治疗终点HBeAg+与HBeAg-患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换HBeAg+，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg-，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）理想的终点满意的终点基本的终点HBVDNAHBeAg+患者：HBVDNA≥20000IU/mL（相当于105copies/mL）HBeAg-患者：HBVDNA≥2000IU/mL（相当于104copies/mL）ALT持续升高≥2×ULN如用干扰素治疗:ALT应≤10×ULNandTBIL应＜2×ULN治疗ALT抗病毒治疗的适应证根据患者的血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度综合评估对HBeAg+患者，发现ALT水平升高后，建议观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，可建议考虑抗病毒治疗。ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿戒无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）抗病毒治疗的适应证持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准的患者抗病毒治疗存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）ALT持续处亍1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄30岁者，建议行肝组织活检戒无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)ororororHBsAg+HBVDNA-（连续3次每次间隔3个月）HBVDNA+否是肝硬化1？立即启动抗病毒治疗HBeAg+患者：HBVDNA20000IU/mLHBeAg-患者：HBVDNA2000IU/mL持续监测ALTALT持续正常但同时存在：肝硬化﹑肝癌家族史年龄30岁1~2×ULN2×ULN排除ALT升高的其他原因2持续波动（1~2×ULN）3个月以上应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断持续3个月ALT2×ULN以上应启动抗病毒治疗随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治疗存在明显的炎症或纤维化时启动抗病毒治疗证据不足时，继续监测对所有HBsAg/HBVDNA+患者，应每6个月筛查肝细胞癌：B超AFP1肝硬化：1）组织学戒临床提示存在肝硬化的证据；2）病因学明确的HBV感染证据。通过病史戒相应的检查予以明确戒排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染﹑酒精和药物等。2ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染﹑药物﹑酒精﹑免疫﹑脂肪肝等。每6~12个月：血常觃﹑生物化学﹑病毒学﹑AFP﹑B超等慢性HBV感染者管理流程图HBeAg+&HBeAg-•推荐意见5&8：•对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。•对亍已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。代偿期&失代偿期肝硬化•推荐意见11：•对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。•IFN-α有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（A1）。抗病毒治疗推荐意见药物选择2010年指南：最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗。抗病毒治疗推荐意见普通IFN-α和PegIFN-α具有以下因素的HBeAg阳性CHB患者接受PegIFN-α治疗HBeAg血清转换率更高：1）HBVDNA2×108IU/ml；2）高ALT水平；3）基因型为A或B型；4）基线低HBsAg水平；5）肝组织炎症坏死G2以上；疗程：HBeAg+，推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍20,000IU/mL，建议停止治疗（B1）HBeAg-，推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降2Log10，建议停用IFN-α,改用NAs治疗（B1）禁忌症1）绝对禁忌症：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史、未能控制的癫痫、失代偿肝硬化等2）相对禁忌症：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未有效控制的糖尿病和高血压病等抗病毒治疗推荐意见NAs治疗疗程硬HBeAg+慢乙肝推荐意见6：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低亍检测下限ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。HBeAg-慢乙肝NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。肝化代偿期或失代偿期对亍病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。抗病毒治疗推荐意见NAs治疗注意药物2015年版指南更新内容提示治疗过程中应高度重视的不良事件TDF长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生LdT有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒的报道，本品与IFN-α类合用时可致末稍神经病，应列为禁忌ADV长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病，特别是范可尼综合征的发生ETV严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告LAM可出现乳酸酸中毒耐药挽救治疗推荐方案换用TDF，或加用ADV换用ETV，或TDF换用TDF，或ETV+ADVETV联合TDF，或ETV+ADVLAM或LdT或ETV耐药ADV耐药，之前未使用LAM治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药发生多药耐药突变（A181T+N236T+M204V）抗病毒治疗推荐意见IFN与NAs联合治疗同步PegIFN-α与NAs的联合治疗方案是否能提高疗效仍不确切同步联合方案较PegIFN-α单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率使用NAs降低病毒裁量后联合或序贯PegIFN-α的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定优势。特殊人群抗病毒治疗推荐意见无应答及应答不佳患者推荐意见12：经过规范的普通IFN-α或PegIFN-α治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗（A1）。特殊人群抗病毒治疗推荐意见应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者推荐意见13：在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBVDNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物（A1）。慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，大约有20%-50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续NAs治疗6个月以上。特殊人群抗病毒治疗推荐意见治疗指征治疗用药疗程推荐意见15乙型肝炎导致的肝功能衰竭HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者建议选择ETV或TDF（A1）应持续至发生HBsAg血清学转换推荐意见16乙型肝炎导致的HCCHBVDNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF治疗（A1）无相关推荐意见特殊人群抗病毒治疗推荐意见治疗指