胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第六章直接作用于受体：M受体激动药,如毛果云香碱，N受体激动药。抗胆碱酯酶药：易逆性如新斯的明、毒扁豆碱等，难逆性如有机磷酸酯类。拟胆碱药按作用原理可分为：烟碱一、M、N胆碱受体激动药二、M胆碱受体激动药三、N胆碱受体激动药乙酰胆碱（acetylchline，Ach）毛果芸香碱(匹鲁卡品，pilocarpine)第一节胆碱受体激动药NH3CH3CH3C+CH2CH2OCOCH3Acetylcholine(ACh)NH3CH3CH3C+CH2CH2OCONH2Carbacholine•药理作用直接激动M、N胆碱受体M样作用N样作用中枢神经系统作用一、M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱（acetylchline，Ach）M样作用缩瞳心率↓，收缩力↓消化道、支气管、膀胱等平滑肌↑消化腺分泌↑全身汗腺分泌↑扩张血管，NON样作用-N2受体骨胳肌收缩中枢作用学习记忆，觉醒-肾上腺髓质释放肾上腺素-双重支配脏器优势支配神经的作用-心血管血压↑、心率↑-消化道兴奋-N1受体兴奋神经节兴奋二、M胆碱受体激动药［药理作用］毛果芸香碱(匹鲁卡品，pilocarpine)1.对眼的作用--缩瞳--降低眼内压--调节痉挛2.腺体：分泌增加唾液腺、汗腺明显［临床应用］青光眼毛果芸香碱烟碱为N胆碱受体激动剂的代表药。三、N胆碱受体激动药第二节胆碱酯酶抑制剂又称抗胆碱酯酶药，通过抑制胆碱酯酶,使ACh水解减少,产生M样作用和N样作用。一、易逆性胆碱酯酶抑制剂二、难逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）有机磷酸酯类一、易逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明（neostigmine）[药动学]1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。为人工合成品3.新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。[药理作用]与AChE的结合，抑制AChE活性，使ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。1．对骨骼肌兴奋作用强大：(1)抑制AChE的活性，使ACh破坏减少；(2)对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接兴奋作用(3)促进运动神经末梢释放ACh。2．对平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。第二节胆碱酯酶抑制剂自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗ACh受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。[临床应用]用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱。禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。1．重症肌无力：2．手术后腹气胀和尿渚留４．肌松药过量中毒：３．阵发性室上性心动过速：过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。[不良反应]禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）系叔胺类药物,易通过血脑屏障,选择性作用差,毒性大。故主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。水溶液不稳定,见光易氧化成红色,疗效减弱,刺激性增大。二、难逆性胆碱酯酶抑制剂急性中毒分为轻度中毒:M受体过度兴奋表现；中度中毒:N和M受体过度兴奋表现；重度中毒:N和M受体过度兴奋表现和中枢症状。第二节胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类［中毒症状］有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合,生成磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力,乙酰胆碱在体内增多,产生M和N受体过度兴奋及中枢症状。［中毒机制］【急性中毒解救】阿托品胆碱酯酶复活药第三节胆碱酯酶复活剂分子中带正电荷部分与磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定，使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。与体内游离的有机磷酸酯类直接结合成无毒的磷酰化解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸酯类继续抑制胆碱酯酶。碘解磷定，氯磷定【解毒机理】解磷定可解除骨骼肌震颤症状，对M样症状无对抗作用阿托品可对抗M受体过度兴奋所产生的症状,但不能对抗骨骼肌震颤症状,也不能恢复胆碱酯酶活性,解救有机磷酸酯类中毒需解磷定与阿托品合用。