药理学 抗心绞痛药

第20章抗心绞痛药概述心绞痛(Anginapectoris)定义：是冠状动脉供血不足引起心肌急剧的、暂时的缺血缺氧综合征。症状：胸骨后及心前区阵发性绞痛或闷痛，常放射至左上肢或颈、咽、下颌。疼因：代谢产物刺激如乳酸、丙酮酸，激肽样多肽等病因：冠状动脉粥样硬化心绞痛分类劳累性心绞痛：稳定型、初发型、恶化型（不稳定型）。自发性心绞痛：卧位型、变异型、急性冠脉功能不全、梗死后型。混合性心绞痛：劳累性＋自发性。心绞痛发生的病理生理机制及抗心绞痛药的主要作用环节动、静脉氧压差供氧灌注压侧枝循环冠脉阻力心舒张时间耗氧心肌基本代谢心肌收缩力室壁肌张力心率(或分钟射血时间)冠脉血流量1.平衡失调2.血小板聚集和血栓形成前后负荷抗心绞痛药物分类硝酸酯类亚硝酸酯类：快效治疗：硝酸甘油、硝酸异山梨酯(消心痛)、单硝酸异山梨酯(鲁南欣康)长效预防：丁四硝酯、复硝片(戊四硝酯+硝酸甘油)快效治疗：亚硝酸异戊酯(安瓿)、亚硝辛酯(吸入)β受体阻断药：普奈洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔钙拮抗剂：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明第一节硝酸酯类硝酸甘油(Nitroglycerin,NTG)起效快，疗效确切，使用方便、经济至今仍是防治心绞痛的常用药物硝酸甘油药理作用及临床应用舒张容量血管(治疗量)回心血量↓前负荷↓舒张阻力血管(高剂量)血压↓→反射性心率↑室壁肌张力↓→耗氧耗氧后负荷心肌收缩力相对↓→→松弛血管平滑肌舒张冠脉和侧枝→↓总耗氧减少冠脉血流量↑血液重新分布→缺血区血流量↑供氧增多心绞痛预防心绞痛急性心梗心功能不全改善缺血心肌供血扩张较大冠状动脉，较大心外膜血管，侧枝血管改善冠脉流量改善缺血心肌区的血流供应冠脉血流量重新分配心绞痛时，左心室压力增高，心内膜下严重缺血。用药后，舒张心外膜血管及侧枝血管，增加血流供应NitroglycerinBlood硝酸甘油舒张血管的机制[Ca2+]↓肌球蛋白脱磷酸PKPKP血管扩张舒张血管机制硝酸甘油扩血管物质EDRF血管内皮舒张因子（NO）释放激活GCcGMP↑激活依赖cGMP的蛋白激酶肌球蛋白去磷酸化松弛血管平滑肌体内过程口服时，肝首过效应强，生物利用度低一般采用舌下含服，经口腔粘膜吸收亦可经皮肤吸收，达到长效作用肝代谢，经尿排出硝酸甘油剂型片剂2%软膏剂：透皮吸收，不密封，不易控制。贴片膜：密封的半透膜，恒速透皮吸收24h/片。口颊片：贴于上唇与牙龈之间，安全、有效6h。口服缓释剂：有效2-8h。静脉剂型：急性心梗抢救。不良反应及耐受性扩张血管，使颈面部潮红，搏动性头疼，眼内压上升(青光眼禁用)。剂量过大时，BP下降过大，反射性心率加快，心肌收缩性增强，耗氧量增加，加重心绞痛的发作超剂量引起高铁血红蛋白症易出现耐受性硝酸酯类耐受性及预防措施耐受性产生特点：•快：NTGivdrop8h，扩管作用明显减弱；ISDN30mgqid(11-14)，疗效完全丧失。•组织差异性：动脉静脉，血小板血管。•个体差异性：不同的人产生程度不一样。•多因素影响：给药量、次数、途径、剂型等。硝酸酯类耐受性及预防措施耐受机制：•细胞机制(-SH消耗过多)：硝酸酯+-SH亚硝基硫醇•反调节机制：GTPcGMPGCNO水钠潴留血压↑硝酸酯血压↓RAAS激活硝酸酯类耐受性及预防措施预防措施：•采用间歇治疗：停药间歇期8h/天。•补充巯基供体：卡托普利、N-乙酰半胱氨酸(NAC)•调整给药剂量和合理使用缓释剂：用最小有效量•替代疗法：吗多明(亚胺类扩管药)产生NO无须-SH。•联合用药：合用ACEI或利尿药，减少血容量•注意膳食因素：肉类、蛋白含大量巯基，而水果、蔬菜则不含。硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯作用相似但较弱，舌下含服起效快，维持时间长，均属于长效硝酸酯类口服个体差异性大，不良反应多。适用于预防心绞痛和心梗后心衰治疗。第二节β肾上腺素受体阻断药以普奈洛尔（propranolol）为代表具有多种药理作用和临床应用，这里只介绍其防治心绞痛作用和应用普奈洛尔抗心绞痛机制冠脉狭窄(病因)情绪激动(诱因)心绞痛→β-R(+)→心率↑收缩力↑耗氧↑(+)心室容积↑→耗氧↑缺血区供血↑→供氧↑总耗氧降低普奈洛尔(–)↓↓↓(–)促进氧合血红蛋白解离普奈洛尔抗心绞痛临床应用稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛：尤其是伴有高血压或室上性心律失常者。变异型心绞痛不用，易加重冠脉痉挛(受体优势作用)。心肌梗塞：急性心梗后次级预防疗效肯定的药物，能缩小梗塞面积，降低病死率和再梗率。β受体阻断药抗心绞痛临床应用注意事项不宜用于冠脉痉挛引起的变异型心绞痛。剂量个体差异性较大，宜从小剂量开始(尤其在我国)。久用停药应逐渐减量，防止反跳。常与硝酸甘油合用，可取长补短。对伴哮喘或慢支病人，宜用选择性β1受体阻断药如阿替洛尔、美托洛尔。硝酸甘油和普奈洛尔合用优缺点硝酸甘油因降压引起反射性交感N兴奋，增加心率、心肌收缩力和耗氧量。普奈洛尔降低交感N活性，降低心率、心肌收缩力和耗氧量。普奈洛尔可增大心室容积，硝酸甘油能缩小心室容积。两药均有降压作用，合用应减量。第三节钙通道阻滞药常用药：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓等。其它：氨氯地平、伊拉地平、尼卡地平、普尼拉明、哌克昔林等。钙拮抗剂抗心绞痛机制抑制Ca2+内流心肌收缩力↓心率↓↑容量血管扩张→前负荷↓阻力血管扩张→后负荷↓冠脉扩张防止Ca2+超负荷，保护缺血心肌耗氧↓供氧↑临床应用特点与硝酸甘油比较：扩冠作用强度相似起效稍慢、持久不易产生耐受性临床应用特点与β受体阻断药比较：可用于心绞痛伴哮喘患者可用于变异型心绞痛较少诱发心衰可用于心绞痛伴外周血管痉挛性疾病患者几种常见钙拮抗剂抗心绞痛作用比较药名舒张血管心率扩冠与-R阻滞剂合用临床应用硝苯吡啶+++↑++可以变异型、稳定型、心梗维拉岶米++↓+慎/禁用各型、心梗地尔硫卓++↓±慎用各型、心梗第四节其它抗心绞痛药物卡维地洛、尼可地尔ACEI：与硝酸酯类合用提供巯基，但可能存在“冠脉窃血”现象，应用受限。其它扩血管药：双嘧达莫(潘生丁)，抗血小板，也有冠脉窃血；吗多明；曲美他嗪(冠脉舒)；中草药(活血化瘀)：丹参(复方丹参片、复方丹参注射液等)；葛根(葛根黄酮片、愈风宁片)；人参(生脉散、齐墩果酸片)；三七(三七粉)；原儿茶酸类药物(如四季青中分离的原儿茶酸、原儿茶醛，秃毛冬青中分离的青心酮，丹参中提取的丹参素等)冠脉窃血扩管前扩管后常见药有潘生丁、ACEI小结抗心绞痛药物分类硝酸甘油和普奈洛尔各自临床应用及合用特点钙拮抗剂抗心绞痛的机制及各类药的主要区别常用抗心绞痛药对心肌氧供需影响几种常见抗心绞痛药对心肌氧供因素的影响影响因素硝酸酯类受体阻断药钙拮抗剂室壁张力↓±↓舒张期灌注时间↓↑↑射血时间↓↑±总血管阻力↓↑↓心率↑↓±心肌收缩力↑↓±心内膜下血流量↑↑↑侧枝血流量↑↑↑问题与思考他汀类调血脂作用的特点、机制及临床应用抗心绞痛药主要通过哪些药理作用治疗心绞痛？不同药物，其主要作用点在哪里？