肝功能损害的临床诊治

肝功能损害的临床诊治何为肝功能判断是否肝功能损害评估肝功能损害的程度（ALT，AST，A/G，PTA，DBIL/TBIL，CHE，RGT，AKP，吲哚氰绿廓清试验）明确肝脏受损的原因恰当选择反映肝功能的其他诊断方法（影像学，肝穿刺活检，FIBRO-SCAN）治疗药物的选择肝脏的主要功能及功能障碍的后果引起肝功能异常的常见病因感染：病毒、细菌、寄生虫等药物性肝损酒精性肝病自身免疫性肝病脂肪肝代谢性肝病原发和继发的肝脏肿瘤心功能不全导致肝淤血静脉高营养感染性因素病毒：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎其它嗜肝病毒感染：巨细胞病毒感染、EBV细菌：如细菌性肝脓肿，胆囊炎胆管炎，肝结核寄生虫：血吸虫，华支睾吸虫，肝包虫，阿米巴肝脓肿等螺旋体：钩体病药物性肝损伤药物性肝损伤（DILI）黄疸腹痛瘙痒肝功异常肝细胞性混合性胆汁淤积性ALT＞2×正常上限ALP＞2×正常上限且ALT/ALP介于2~5之间ALT＞2×正常上限或ALT/ALP≥5ALP＞2×正常上限或ALT/ALP≤2药物性肝损伤•203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比（%）西药55％中草药45％肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9常见损害肝脏的中草药（部分）雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉土三七高危人群及危险因素遗传因素：药酶遗传多态性剂量和持续时间和既往药物不良反应史年龄：老年（49岁以上易发生异烟肼诱导的肝损害）幼儿（无味红霉素肝损）性别：女性（尤易引发急性肝功能衰竭，对乙酰氨基酚诱导占67～74%）合并用药：如异烟肼加利福平妊娠嗜酒既往已有肝病和营养不良炎症应激免疫功能紊乱：HIV/AIDS，SLE酒精性肝病轻型酒精性肝病－肝脏生物化学指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。酒精性脂肪肝－影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST或GGT可轻微异常。酒精性肝炎--短期内肝细胞大量坏死，血清ALT、AsT升高和TBil明显增高酒精性肝硬化－有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。酒精性肝病诊断标准1．有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40G／D，女性≥20G／D，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量80G／D(Ⅲ)2、AST／ALT2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点3、肝脏超声检查或CT检查有典型表现(Ⅱ-2)。4．排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等酒精性肝病的评估有多种方法用于评价酒精性肝病的严重程度CHILD-PUGH分级凝血酶原时间-胆红素判别函数(MADDREY判别函数)终末期肝病模型(MELD)积分MADDREY判别函数：4.6×PT(S)差值+TBIL(MG／DL）其评估价值较高酒精性肝病的治疗1、戒酒：注意戒断综合症2、营养支持：提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸3、药物治疗：糖皮质激素（合并脑病或MADDERY指数32）美他多辛腺苷蛋氨酸多烯磷脂酰胆碱甘草酸制剂、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽自身免疫性肝病•自身免疫性肝炎（AIH）•原发性胆汁性肝硬化（PBC）•原发性硬化性胆管炎（PSC）•自身免疫性胆管炎（AIC）•重叠综合征自身免疫性肝炎（AIH）的诊断•实验室异常(血清AST、ALT明显升高以及免疫球蛋白G或球蛋白升高1.5倍)•血清学(ANA、SMA，抗LKM-1或抗LCI阳性)•组织学(界面性肝炎)证据•排除其他可导致慢性肝炎的疾病如病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物性肝病自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗指征血清AST或ALT大于10倍正常上限AST或ALT大于5倍正常值上限，且球蛋白至少大于2倍正常上限，和(或)组织学表现为桥接样坏死或多小叶坏死自身免疫性肝炎治疗方案泼尼松(起始剂量30MG／D，4周内逐渐减量至10MG／D)联合硫唑嘌呤(50MG／D）单用大剂量泼尼松(起始剂量40～60MG／D，4周内逐渐减量至20MG／D）治疗应一直持续到AST或ALT、总胆红素、球蛋白或IGG恢复正常，且肝组织学正常无炎症活动的表现需治疗至少24个月、且有一段时间的生化指标缓解，才能停用免疫抑制剂原发性胆汁性肝硬化（PBC）•PBC诊断需至少符合以下3条标准中2条以上：•1.存在胆汁淤积的生化学表现，主要为AKP水平升高•2.特异性自身抗体：AMA-M2阳性•3.组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏PBC的治疗1.UDCA：13-15MG/KG/D长期治疗，FDA唯一批准药治疗。疾病早期或治疗1年后取得生化学应答患者预后较佳（PARIS/BARCELONA）；标准方案治疗超过10～20年可提高长期生存率。2.尚无充分证据推荐其他药物包括激素、免疫抑制剂等用于PBC治疗。3.符合指征患者可考虑肝移植原发性硬化性胆管炎（PSC）诊断同时存在：⑴胆汁淤积的生化学指标升高（ALP、RGT）⑵MRCP或ERCP显示特征性的胆管改变：多发狭窄与节段性扩张，并排除继发性因素导致。如存在典型临床、生化学与组织学改变，但无典型影像学改变，可考虑诊断小胆管PSC。PSC治疗1.强调PSC相关IBD、代谢性骨病、胆管癌的监测与治疗；2.尚无证据表明UDCA对PSC患者有治疗获益；3.合并AIH患者可考虑激素与免疫抑制剂治疗；4.存在胆总管（15MM）或肝管（10MM）狭窄患者，可考虑ERCP治疗，如失败可考虑手术治疗；5.符合指征患者可考虑肝移植；PBC-AIH重叠综合征EASL.JHepatol.2009.PBC-AIH治疗方案⑴联合应用UDCA和激素，药物剂量UDCA标准剂量联合强的松初始剂量0.5MG/KG/D⑵开始单独使用UDCA治疗，如没有达到生化应答（3个月ALT2ULN,IGG16G/L），再加用激素⑶长期应用激素患者可联合其他免疫抑制剂以减少激素用量。非酒精性脂肪肝非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）：仅有大泡为主的肝脂肪变，肝病进展缓慢，并发肝纤维化和肝衰竭的风险低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：肝脂肪变合并炎症和肝细胞损伤（气球样变），伴或不伴有肝纤维化，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌相关肝硬化和肝细胞癌非酒精性脂肪肝治疗意见1、推荐合并代谢综合征的NAFLD患者肝活检组织学检查以排除NASH2、血清（浆）细胞角蛋白-18（CK-18）有望成为诊断NASH的生物标志物3、伴或不伴体育锻炼的低热量饮食减轻体重，通常可以减少肝脏脂肪沉积4、体重下降3%～5%以上就可减轻肝脂肪变，但只有高达10%的体重下降才能改善肝脏炎症坏死程度非酒精性脂肪肝治疗药物1、维生素E（Α-生育酚，800IU/D）改善无糖尿病的成年NASH患者的肝组织学损伤，推荐维生素E为成年无糖尿病的NASH患者的首选用药2、皮格列酮可推荐用于肝活检证实的NASH患者肝病的治疗3、二甲双胍不能改善成年NAFLD患者肝组织学病变，故不推荐用于NASH患者肝病的治疗4、不推荐应用熊去氧胆酸治疗NAFLD或NASH代谢性肝病•铜代谢障碍：肝豆状核变性•铁代谢障碍：血色病•肝淀粉样变性•糖原累积症肝豆状核变性肝豆状核变性（HEPATOLENTICULARDEGENERATION，HLD）又称威尔逊氏病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由WILSON首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环1、K-F角膜色素环。2、血清铜蓝蛋白(CP)＜200MG／L或血清铜氧化酶＜0.2活力单位3、肝铜含量＞250UG／G(干重)4、24H尿铜排泄量＞100UG。5、64CU与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。角膜周边有黄棕色或黄绿色角膜色素环KF环肝脏肿瘤肝脏良性肿瘤：不多见来源于上皮：肝细胞腺瘤、腺瘤样增生、胆管腺瘤、胆管囊腺瘤、微错构瘤来自中胚层：海绵状血管瘤、幼儿血管内皮细胞瘤、混合瘤有畸胎瘤等先天性肝囊肿也属良性肿瘤肝脏的恶性肿瘤：主要是原发性肝癌和继发性肝癌其他恶性肿瘤如肝肉瘤，恶性血管内皮细胞瘤均少见血管相关性肝脏疾病肝淤血：右心衰，大量心包积液，缩窄性心包炎循环衰竭伴肝损伤：休克肝，低氧性肝炎布-加综合症：肝静脉及下腔静脉阻塞肝小静脉闭塞：土三七中的吡咯烷生物碱损伤小叶中央静脉，致管腔狭窄或闭塞而发病内分泌机能障碍•如肾上腺皮质机能减退、甲状腺机能亢进或减退等均可使肝脏受损，ALT升高乙肝抗病毒治疗中的几个问题•抗病毒药物耐药位点目前的乙肝抗病毒药物疗效比较乙肝抗病毒治疗路线图丙肝代偿期肝硬化抗病毒策略丙肝代偿期肝硬化的干扰素治疗血红蛋白低于10g/l时可以使用促红素。目的是维持利巴韦林的剂量不变。是否对于增加SVR有益，并不明确。（C2）因血小板减少终止治疗的的比例极低，低血小板接受治疗以后并不增加上消化道出血的比例。目前并无证据显示有副作用。（C2)也没有证据显示使用升白药物以后可以减少感染或者增加SVR的比例(B2)丙肝代偿期肝硬化的干扰素治疗2013AASLD•过去我们对慢性丙型肝炎的治疗手段很有限，但最近10年进展迅速，随着新一代小分子直接抗病毒药物（DAA，如SIMEPREVIR和SOFOSBUVIR）即将被美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，基因1型丙型肝炎的持久病毒学应答率已经从30%～50%提高至80%抗丙肝药物作用位点分类丙肝治疗药物变化最快SIMEPREVIR（SMV），HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂，已在美国获批进入临床治疗慢性丙型肝炎，有三项双盲、安慰剂对照III期研究（QUEST-1、QUEST-2和PROMISE）,评估了SMV150MG/D，每日1次，联合PEG-IFN和利巴韦林的疗效和安全性。SIMEPREVIR在中国的临床试验也已经启动丙肝治疗药物在近几年有突飞猛进的变革，让我们拭目以待吧蛋白酶抑制剂应答指导的治疗阶段标准治疗方案形成阶段特异性治疗阶段第一个阶段第二个阶段第三个阶段胆汁淤积性肝病诊治思路•胆汁淤积是是胆汁形成、分泌、排泄异常的病理生理过程。可分为肝内、肝外胆汁淤积；肝细胞性与胆管性胆汁淤积。•胆汁淤积的生化学标准：AKP1.5ULN并且ΓGT3ULN。•胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。肝内胆汁淤积的诊断流程肝内胆汁淤积的诊断流程查找病因，排除肝外胆汁淤积疾病诊断肝内胆汁淤积的诊断流程完善相关检查，如自身抗体及病毒性肝炎指标等进一步查找病因疾病诊断肝内胆汁淤积的诊断流程根据患者情况选择，进一步排查胆汁淤积的病因，如AMA阴性PBC，SC疾病诊断肝内胆汁淤积的诊断流程进一步病因诊断，如PSC与IAC、继发性SC鉴别等疾病诊断胆汁淤积性肝病的治疗熊去氧胆酸（UDCA）激素和免疫抑制剂S-腺苷-L-蛋氨酸ERCP和内镜下治疗肝移植血液净化治疗其他胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管肝细胞Hering管附：妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)•ICP的诊断依据①妊娠期的瘙痒；②血清ALT升高，血清BA明显升高；③排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断；•常见需排除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，这些疾病在妊娠后期也可出现瘙痒。ICP的处理ICP增加患者自发性与医源性流产的发生率，应加强胎儿的监护与防护；UDCA用于妊