盐酸胺碘酮注射剂说明书修订要求-国家药品不良反应监测中心

—1——附件盐酸胺碘酮注射剂说明书修订要求一、【不良反应】修改为根据器官系统和发生率对不良反应进行如下分类：十分常见（≥10%）；常见（1%—10%，含1%）；偶见（0.1%—1%，含1%）；罕见（0.01%—0.1%，含0.01%）；十分罕见（＜0.01%）。心脏异常：常见：心动过缓。十分罕见：有显著的心动过缓以及更罕见的窦性停搏病例报道，尤其是老年患者。心律失常发作或恶化，有时伴随心脏骤停。未知发生率：心悸、心动过速、室性心动过速、尖端扭转型室速、QT间期延长、房室传导阻滞。内分泌异常：十分常见：甲状腺异常：可能在无甲状腺功能障碍临床表现的情况下出——2—现“孤立”的甲状腺激素水平异常（T4水平增加，T3水平正常或轻微下降），这并非停药指征。常见：甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。具有以下典型症状的甲状腺功能减退：体重增加、畏寒、淡漠、嗜睡；如果TSH出现明确的增高，则支持上述诊断。在停止胺碘酮治疗后1~3个月内，甲状腺功能可以逐渐恢复正常；停止治疗并不是强制性的，如果有胺碘酮治疗的指征，可以在胺碘酮治疗的同时联合应用L-甲状腺素替代治疗，将TSH水平作为给药剂量的指导。甲状腺功能亢进更加具有误导性：患者很少有症状（轻微的无法解释的体重下降，抗心绞痛和/或抗心律失常治疗效果降低）；在老年患者中表现为精神障碍或者甚至表现为甲状腺毒症。超敏TSH水平明确下降则支持该诊断，且必须停用胺碘酮：在停药后3~4个月内通常可以恢复。严重的病例有时可以导致死亡，需要急救治疗。如果怀疑甲状腺毒症，无论是出于甲状腺本身原因还是甲状腺诱导的心肌失衡，由于合成的抗甲状腺药物效果不稳定，可直接使用皮质类固醇（1mg/kg）治疗，治疗时间应该足够长（3个月）。在停止胺碘酮治疗后的数月内，仍有甲状腺功能亢进的病例报道。十分罕见：抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）。—3——胃肠道异常：十分常见：恶心。未知发生率：胰腺炎/急性胰腺炎、呕吐、腹痛、胃肠道反应。注射部位反应：常见：可能的炎症反应，例如通过直接外周静脉途径给药时出现的浅表静脉炎、注射部位反应，例如疼痛、红斑、水肿、坏死、渗出、浸润、炎症、硬化、静脉炎、血栓静脉炎、感染、色素沉淀以及蜂窝织炎、瘙痒、皮疹。肝脏异常：已经有胺碘酮导致的肝脏功能受损病例的报道：可以通过增高的血清转氨酶而诊断。已经报告了以下异常：十分罕见：孤立的血清转氨酶增高，一般为中等程度的增高（正常范围的1.5~3倍），在下调给药剂量后可以恢复，甚至可以自行恢复。急性肝脏功能异常，出现高血清转氨酶和/或黄疸，有时为致命的，需要停止胺碘酮治疗。在胺碘酮长期治疗期间出现慢性肝功能异常（口服途径给药）。其组织学检查支持假性酒精性肝炎。临床和生物学特征表现出离散性质（无规则的肝肿大，血清转氨酶水平升高至正常值——4—的1.5~5倍），需定期监测肝功能。治疗持续6个月之后出现的血清转氨酶水平升高，即使为中度，也应该考虑诊断为慢性肝损伤。胺碘酮治疗停止后，临床和生物学异常通常可恢复，也有数个不可逆肝损伤病例的报道。未知发生率：已经有胺碘酮导致肝衰竭的病例报道。对免疫系统的影响：十分罕见：过敏性休克。未知发生率：血管神经性水肿（Quincke's水肿）、过敏样反应。肌肉骨骼和结缔组织异常：未知发生率：腰痛、背痛、肌痛。神经系统症状：十分罕见：良性颅内高压（假性脑瘤）、头痛。未知发生率：头晕、抽搐、意识丧失、麻木、震颤。眼部异常：未知发生率：可能进展为失明的视神经病变或视神经炎。呼吸、胸部和纵膈异常：十分罕见：—5——急性呼吸窘迫综合征（通常伴随间质性肺病）有时是致命的，通常在手术后即刻出现（可能与高浓度氧相互作用）。这时必须考虑停用胺碘酮，并研究皮质醇激素的治疗价值。严重呼吸衰竭时可出现支气管痉挛和/或呼吸暂停，尤其对于哮喘患者。未知发生率：间质性肺病、呼吸困难、呼吸急促、憋气、咳嗽、气短、一过性哮喘。皮肤及皮下组织异常：十分罕见：出汗、脱发。未知发生率：重度皮肤反应，有时致命，比如中毒性表皮坏死松解症（Lyell综合征）和Stevens-Johnson综合征；荨麻疹、湿疹；大疱性皮炎、DRESS综合征（药疹伴嗜酸细胞增多和全身症状）。血管症状：常见：通常为中度和一过性血压下降。已报告重度低血压或循环衰竭的病例，尤其是用药过量或过度快速给药后。十分罕见：热潮红。血液和淋巴系统异常：未知发生率：白细胞减少和粒细胞缺乏症。——6—精神异常：未知发生率：意识模糊、谵妄、幻觉。生殖系统和乳腺异常：未知发生率：性欲缺乏。二、【禁忌】修订为本品在如下情况下禁用：—未安置人工起搏器的窦性心动过缓和窦房传导阻滞的患者。—未安置人工起搏器的窦房结疾病的患者（有窦性停搏的危险）。—未安置人工起搏器的高度房室传导障碍的患者。—双或三分支传导阻滞，除非安装永久人工起搏器。—甲状腺功能异常。—已知对碘、胺碘酮或其中的辅料过敏。—妊娠。—循环衰竭。—严重低血压。—静脉推注禁用于低血压、严重呼吸衰竭、心肌病或心力衰竭（可能导致病情恶化）。—哺乳期。—与某些可导致尖端扭转性室速的药物合用（不包括抗寄生—7——虫药物、抗精神病药物和美沙酮）：.Ia类抗心律失常药（奎尼丁，双氢奎尼丁，丙吡胺）.Ⅲ类抗心律失常药（索他洛尔，多非利特，伊布利特）.其他药物：砷化合物、苄普地尔、西沙必利、西酞普兰、依他普仑、二苯马尼、静注多拉司琼、多潘立酮、决奈达隆、静注红霉素、左氧氟沙星、甲喹吩嗪、咪唑斯汀、莫西沙星、普卢卡必利、静注螺旋霉素、静注长春胺（见药物相互作用）.舒托必利.特拉匹韦.可比司他.精神抑制剂，喷他脒（静脉注射时）这些禁忌症不适用于胺碘酮用于体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏急诊治疗。注：辅料含苯甲醇的需要含有以下内容：……—3岁以下儿童（因含有苯甲醇）。—本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。……三、【注意事项】修订为—必须预防低血钾的发生（并纠正低血钾）；应当对QT间——8—期进行监测，如果出现“尖端扭转型室性心动过速”，不得使用抗心律失常药物（应给予心室起搏，可静脉给予镁剂）。—由于存在血流动力学风险（重度低血压、循环衰竭），通常不推荐静脉注射；只要有可能优先采用静脉滴注。—静脉注射仅用于体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏等紧急情况下，且应在持续监护（心电图，血压）下使用，推荐在重症监护室中应用。—剂量约为5mg/kg体重。除体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏外，胺碘酮的注射时间应至少超过3分钟。首次注射后的15分钟内不可重复进行静脉注射，即使随后剂量仅为1安瓿（可能造成不可逆衰竭）。—同一注射器中不可混入其他制剂。不可在同一注射容器中加入其他药品。如胺碘酮需持续给药，应通过静脉滴注方式（见【用法用量】）。—为避免注射部位的反应，胺碘酮应尽可能通过中心静脉途径给药。—应监测低血压、重度呼吸衰竭、失代偿性或重度心力衰竭的发生。胺碘酮相关注意事项心脏异常（见【不良反应】）：已有出现新发心律失常或经治疗的心律失常恶化的报道，且—9——有时致命。药物无效可能表现为心脏疾病加重，与致心律失常作用的区分很重要且又非常困难。胺碘酮致心律失常作用较其他抗心律失常药物更为罕见，且通常发生在药物相互作用和/或电解质紊乱的情况下（见【药物相互作用】和【不良反应】）。如存在促进QT间期延长的因素（例如与特定药物的联合使用和低血钾），胺碘酮可能会产生致心律失常效应（见【药物相互作用】和【不良反应】）。在QT间期延长程度相同的患者中，胺碘酮药物诱导的尖端扭转风险低于其他抗心律失常药物。严重皮肤异常可能发生威胁生命甚至致命性的皮肤反应，例如Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症。如果患者出现提示这些疾病的体征或症状时（比如渐进皮疹伴水泡或黏膜病变），应立即中止胺碘酮治疗。严重心动过缓已观察到当胺碘酮与索菲布韦单独联用或与其他直接作用于丙肝病毒（HCV）抗病毒药（DAA）的（如达卡他韦、西米普韦或雷迪帕韦）联用时可出现严重、可威胁生命的心动过缓和心脏传导阻滞的病例。所以，不推荐胺碘酮与这些药物联用。如与胺碘酮的联用不可避免，则推荐在开始索菲布韦或与其——10—他DAAs联用时对病人进行密切监测。如果患者患严重心动过缓的风险很高，在启动联和索菲布韦治疗后，在合适的临床环境下应对病人进行至少48小时持续的临床监测。由于胺碘酮的半衰期长，对于在过去数月接受过胺碘酮治疗并已停止胺碘酮治疗的患者和即将开始索非布韦单药治疗或与其他DAAs联合治疗的患者，应进行合适的临床监测。当病人接受这些丙肝药与胺碘酮联用，同时联用或不联用其他降低心率的药物，应告诫心动过缓或心脏传导阻滞的症状，如发生上述症状，应建议其寻求急诊建议。肺部异常（见【不良反应】）：呼吸困难或干咳的发生可能与肺部毒性相关，如间质性肺炎。静脉给予胺碘酮时，有非常罕见的间质性肺炎病例的报道。对于进行性呼吸困难无论单独或伴随一般情况恶化（疲劳、体重减轻、发烧）的患者，当诊断可疑时，应进行胸部X-线检查。由于间质性肺病一般在停用胺碘酮的早期是可逆的（临床症状通常在3～4周内缓解，随后放射学及肺部功能在几个月内缓慢改善），因此对于胺碘酮治疗应进行再评价，且应考虑激素治疗。有极个别病例在手术后立即出现严重呼吸并发症（成人急性呼吸窘迫综合征），且有时致命。可能与高浓度氧的相互作用相关（见【药物相互作用】和【不良反应】）。—11——肝脏异常（见【不良反应】）建议在治疗开始时密切监测肝功能（转氨酶），并在治疗期间定期监测。开始静脉给予胺碘酮的第一个24小时内可能出现急性肝损害（包括重度肝细胞衰竭或肝衰竭，有时为致死性）及慢性肝损害。因此，当转氨酶升高超过正常值的3倍时，应减少胺碘酮的剂量或停止给药。药物相互作用（见【药物相互作用】）不建议胺碘酮与下列药物合用：β受体阻断剂、减缓心率的钙通道阻滞剂（维拉帕米，地尔硫䓬）、可能导致低钾血症的刺激性通便剂、环孢素、某些抗寄生虫药（卤泛群、本芴醇及喷他脒）、某些抗精神病药（氨磺必利、氯丙嗪、氰美马嗪、氟哌利多、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟哌啶醇、左美丙嗪、匹莫齐特、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、舍吲哚、舒必利、舒托必利、硫必利、氯哌噻吨）、喹诺酮类（而不是左氧氟沙星和莫西沙星）、刺激性泻药、美沙酮或芬戈莫德。使用注意事项电解质紊乱，尤其是低钾血症：应重视易于发生低钾血症风险的任何情况，因为低钾血症可诱发致心律失常作用。在胺碘酮治疗开始前，应纠正低钾血症。除紧急情况外，应仅在专科医院并且进行连续监测（ECG，——12—BP）时，才能进行胺碘酮注射给药。麻醉在手术前，应告知麻醉师患者正在接受胺碘酮治疗。长期使用胺碘酮治疗的不良反应是可能增加与全身或局部麻醉相关的血流动力学风险。这些不良反应包括心动过缓、低血压、心输出量减少和传导障碍。应仅在预防威胁生命的室性心律失常和对体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏的患者，才考虑胺碘酮与β受体阻断剂〔除索他洛尔（禁忌联合用药）〕、艾司洛尔（需遵循使用注意事项的联合用药）、维拉帕米和地尔硫䓬的联合用药。注：辅料含苯甲醇的需要含有以下内容：……辅料本药品每3ml安瓿含有60mg苯甲醇。苯甲醇可导致婴儿和3岁（含3岁）的儿童发生毒性反应和过敏反应。含苯甲醇药品在早产儿和足月新生儿中的给药一直与喘息综合征（症状包括喘息综合征突然发作、低血压、心动过缓和心血管虚脱）致命病例相关。……—13——四、【孕妇及哺乳期妇女用药】修订为妊娠：动物研究未提供证据表明本品有致畸作用，可预计对人体无致畸作用。事实上，到目前为止，对人体有致畸作用的物质曾被证明在两个种类的动物的适当的研究中有致畸作用。目前没有足够的相关临床数据以评价胺碘酮在妊娠前3个月期间给药时的致畸作用。由于从闭经的第14周开始，胎儿的甲状腺开始与碘结合，在此前的使用中没有预期到对胎儿甲状腺产生的效应。在这一时期之后，本药物的应用导致的碘过载可以引起胎儿的生物或临床甲状腺功能减退，甚至表现为临床甲状腺肿大。基于上述原因，本药物禁忌应用于妊娠中晚期。鉴于胺碘酮对胎儿甲状腺的影响，在怀孕期间禁止使用，除非确定其