11-18 乳腺癌辅助化疗方案的思考

对乳腺癌辅助化疗方案的思考问题1：CMF是否已过时？CEF和CMF的比较-MA.5研究NCICCTGMA-5研究研究人群(n=710)随机化C75mg/m2口服第1–14天E60mg/m2静注第1、8天每4周*6F500mg/m2静注第1、8天C100mg/m2口服第1–14天M40mg/m2静注第1、8天每4周*6F600mg/m2静注第1、8天*预防性应用抗生素Levine,M.N.etal.JClinOncol;23:5166-51702005二组患者特征Levine,M.N.etal.JClinOncol;23:5166-51702005所有患者均为N+，约40%的患者N+大于4个Levine,M.N.etal.JClinOncol;23:5166-5170200510年Relapse-FreeSurvivalHR=1.31;95%CI,1.06to1.61;stratifiedlog-rank,P=.007;stratifiedWilcoxon,P=.005Levine,M.N.etal.JClinOncol;23:5166-5170200510年OverallSurvivalHR=1.18;95%CI,0.94to1.49;stratifiedlog-rank,P=.085;stratifiedWilcoxon,P=.047DFS和OS的分层分析Levine,M.N.etal.JClinOncol;23:5166-51702005HER2/neu基因分析HER2过表达患者的RFS和OS较差KathleenI.Pritchardetal.NEnglJMed2006;354:2103-11HER2/neu基因分析对于HER2过表达患者，CEF组的RFS和OS显著优于CMF组KathleenI.Pritchardetal.NEnglJMed2006;354:2103-11HER2/neu基因分析无HER2过表达患者，CEF组的RFS和OS与CMF组无显著差异KathleenI.Pritchardetal.NEnglJMed2006;354:2103-110.60.50.40.30.20.100.10.20.30.40.50.60.86(212)1.06(201)1.22(202)1.42(200)1.56(201)1.81(200)1.97(185)FavoursCEFFavoursCMFP=0.0422GunnarsdottirK.etal.forDBCG.SABCS2006TOP2ATOP2AgeneratioDifferencein10-yearDFSTOP2A基因分析AnthracyclineEfficacybyTOP2AgeneStatus(CEFvs.CMFinMA.5)DiseaseFreeSurvivalOveralSurvivalTOP2AgeneHR+95%CIP-valueHR+95%CIP-valueAmplified/Detected0.420.21-0.830.010.380.18-0.800.01Normal0.930.68-1.250.561.100.77-1.560.60Adjustedforage,nodestatus,ERstatus,surgicalprocedure,tumorsize,HER2statusTestforinteraction:p=0.09forDFS;p=0.041forOSO’Weiley,etalforNCICASCO2006血液学不良反应CEFCMF3-4级血液学不良反应(n=351)(n=359)嗜中性粒细胞减少94.1%60.4%发烧（中性白细胞减少）8.5%1.1%血小板减少症9.4%3.7%*未使用集落刺激因子Levine,M.N.etal.JClinOncol;23:5166-51702005CEF组的血液学不良反应高于CMF组非血液学不良反应CEFCMF3-4级非血液学不良反应(n=351)(n=359)恶心13.4%3.1%呕吐11.4%4.1%腹泻0.9%2.2%胃炎12.3%1.9%脱发42.2%6.7%*未使用5－羟色胺拮抗剂Levine,M.N.etal.JClinOncol;23:5166-51702005CEF组的非血液学不良反应高于CMF组迟发性不良反应CEF-120CMF迟发性不良反应(n=351)(n=359)CHF4(1.1%)1(0.3%)AML4(1.1%)1(0.3%)ALL1(0.3%)0(0)Levine,M.N.etal.JClinOncol;23:5166-51702005CEF组的心脏不良反应和继发性肿瘤高于CMF组EC和CMF的比较-比利时研究比利时的III期临床研究研究人群(n=777)随机化E100mg/m2静注第1天每3周*8C830mg/m2静注第1天C100mg/m2口服第1–14天M40mg/m2静注第1、8天每4周*6F600mg/m2静注第1、8天MartineJPiccart,etal.JournalofClinicalOncology,Vol19,No12(June15),2001:pp3103-3110E60mg/m2静注第1天每3周*8C500mg/m2静注第1天三组患者特征%MartineJPiccart,etal.JournalofClinicalOncology,Vol19,No12(June15),2001:pp3103-3110所有患者均为N+，约40%的患者N+大于4个患者完成治疗情况大部分患者完成预定疗程数，高剂量EC组完成全部8个疗程的人数略少于低剂量EC组。MartineJPiccart,etal.JournalofClinicalOncology,Vol19,No12(June15),2001:pp3103-3110研究结果-中位随访4年的EFS和OS高剂量EC组的EFS和OS与CMF组没有显著差异MartineJPiccart,etal.JournalofClinicalOncology,Vol19,No12(June15),2001:pp3103-3110研究结果-中位随访4年的EFS和OS高剂量EC组的EFS和OS显著优于低剂量EC组:证实了表柔比星的剂量效应关系。MartineJPiccart,etal.JournalofClinicalOncology,Vol19,No12(June15),2001:pp3103-3110中位随访4年-不良反应MartineJPiccart,etal.JournalofClinicalOncology,Vol19,No12(June15),2001:pp3103-3110EC组的呕吐，脱发和心脏不良反应高于CMF组总结对于HER2/TOP2A过表达患者，CEF显著优于CMF，而对于无HER2/TOP2A过表达患者，两者无显著差异。EC与CMF无显著差异。问题2：AC方案是否已淘汰？AC和AC-T的比较CALGB9344(n=3170)NSABPB-28(n=3060)ACAC-TACAC-T5-yearDFS(%)657072765-yearOS(%)77808585RecurrenceP=0.0023P=0.008MortalityP=0.0064P=0.46CALGB9344：10年随访结果DanielF.Hayes,etal.NEnglJMed2007;357:1496-506.对于HER2+的患者AC-T的DFS和OS优于AC，而对于HER2阴性的患者两者没有显著性差异。CALGB9344：10年随访结果DanielF.Hayes,etal.NEnglJMed2007;357:1496-506.对于ER-的患者AC-T的DFS和OS优于AC，而对于ER+的患者两者没有显著性差异。总结对于HER2+患者，AC-T显著优于AC，而对于HER2-患者，两者无显著性差异。对于ER-患者，AC-T显著优于AC，而对于ER+患者，两者无显著性差异问题3：密集方案是否优于常规方案？密集剂量AC-T和常规AC-T的比较-CALGB9741密集剂量AC-T：2周vs3周2周vs3周CALGB9741Aq3wkTq3wkCq3wkAq2wkTq2wkCq2wkACq3wkTq3wkACq2wkTq2wk2周3周0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234567YearDFSbyDoseDensity(Q2vsQ3)11/30/2005q2wkq3wkDisease-freesurvivalQ2n=988Events=230p=0.012Q3n=984Events=2782周密集AC-T方案的DFS优于常规3周AC-T方案OSbyDoseDensity(Q2vsQ3)11/30/2005q2wkq3wkOverallsurvival0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234567YearQ2n=988Events=168p=0.049Q3n=984Events=2022周密集AC-T方案的OS优于常规3周AC-T方案DFSbyERstatus&dosedensity(ExploratoryAnalysis)11/30/2005Disease-freesurvival0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234567YearER+q3wkER-q3wkER-q2wkER+q2wkER+Q2n=636Events=126ER-Q2n=336Events=99ER+Q3n=639Events=133ER-Q3n=327Events=127p=0.014p=NS对于ER+患者，2周密集AC-T方案的DFS与常规3周AC-T方案无差异OSbyERstatus&dosedensity(ExploratoryAnalysis)11/30/2005ER+q3wkER-q3wkER-q2wkOverallsurvival0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234567YearER+q2wkER+Q2n=636Events=81ER-Q2n=336Events=83ER+Q3n=639Events=92ER-Q3n=327Events=105p=NSp=0.039对于ER+患者，2周密集AC-T方案的OS与常规3周AC-T方案无差异密集剂量ECvsCEF密集剂量ECECvsCEFEORTC-NCIC-SAKKCEF6vsDDEC6CEF6=DDEC6随机化C75mg/m2口服第1–14天E60mg/m2静注第1、8天每4周*6F500mg/m2静注第1、8天E120mg/m2静注第1天每2周*6C830mg/m2静注第1天n=448P.Therasse,etal.JournalofClinicalOncology,Vol21,No5(March1),2003:pp843-850集落刺激因子支持患者特征95%的患者N+小于3个患者完成治疗情况大部分患者完成6个周期疗程，剂量密集EC组完成6个疗程的人数略多于CEF组。MartineJPiccart,etal.JournalofClinicalOncology,Vol19,No12(June15),2001:pp3103-3110研究结果-随访5年PFS95%CI,26%to46%;log-rankP=0.68研究结果-随访5年OS95%CI,45%to58%;log-rankP=0.94不良反应密集剂量EC方案的恶心和呕吐高于CEF方案；密集剂量EC组在使用了集落刺激因子的情况下，粒细胞降低和粒细胞减少性发热少于CEF，但对血小板和血红蛋白的影响仍然高于CEF。CEF，密集剂量EC-T和常规AC-T的比较-MA.21MA21研究方案分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,10)外科手术(局部VS全乳切除术），ER（阳性VS阴性）*加抗生