高钙血症与高血钙危象

高钙血症与高血钙危象诊断、鉴别诊断与治疗邢台市人民医院石振峰正常血钙浓度及其调节机体钙的分布：骨骼系统储存着全身99%的钙,另1%在血液中循环,其中一半是游离状态的离子钙,发挥着生理效应,其余的则与白蛋白、球蛋白等无机分子结合成为结合钙。成人血钙水平2.2-2.6mmol/L(8.8-10.4mg/dL)低白蛋白血症会影响血清总钙的测定结果。校正钙浓度（mg/dl）=总钙（mg/dl）-0.8×[4.0-血清白蛋白浓度（mg/dl）]钙磷的正常代谢钙的正常代谢食物钙肠吸收影响因素血清钙（2.25-2.75mmol/L）蛋白结合有机酸结合[Ca++]≈1/2骨(99%)其它组织(结合)(1%)[Ca++]0.1mmol/L粪钙80%尿钙(20%)随血钙调节正常血钙浓度及其调节甲状旁腺激素(PTH)活性维生素D[(1,25(OH)2D3)]降钙素病理状态下，由实质性肿瘤分泌的甲状旁腺激素相关肽(PTHrP),可造成高钙血症。钙磷平衡的调节PTH基本功能保钙排磷促VD3活化调节血钙水平刺激因素血清游离钙↓作用激活骨组织释放钙抑制肾小管磷重吸收，增强钙吸收促进肠钙吸收(活化VD3)VitD活化肝肾羟化为1,25(OH)2D3基本功能促进钙磷吸收，维持血钙。作用部位肠、骨、肾小管钙磷平衡的调节PTH1,25-(OH)2-D3对钙磷的调节作用生成：7-脱氢胆固醇VD3在肝羟化成25-羟维生素D3在肾羟化1,25-(OH)2-D3作用：1.促进生成钙结合蛋白，加强小肠对钙的吸收，同时也促进磷的吸收2.对骨钙动员和骨盐沉积有作用，总的效应使血钙升高3.促进肾小管对钙磷的重吸收CT(calcitonin)甲状腺C细胞分泌基本功能降低血钙水平刺激因素血清游离钙↑作用抑制骨组织释放钙抑制肾小管钙磷重吸收抑制肾VD3活化VitD钙磷平衡的调节PTH概念高钙血症定义高钙血症是指血清钙大于2.75mmol/L。为一种钙代谢异常。临床表现差异很大：可毫无症状也可严重致昏迷、死亡。钙的代谢与调节调节钙的三种靶器官1、骨：骨溶解释放钙、磷。2、肾：肾小球滤过与肾小管重吸收钙、磷。3、肠：肠道吸收钙、磷。钙的代谢与调节调节钙的三种激素：1、甲状旁腺激素：甲状旁腺主细胞分泌。2、降钙素：甲状腺滤泡旁细胞（C细胞分泌）3、1,25-(OH)2D3：食物中胆固醇7-脱氢胆固醇维生素D325-(OH)D31,25-(OH)2D3。脱氢紫外线肝脏25羟化酶肾脏1-a羟化酶CTPTH1,25-(OH)2D3骨抑制骨溶解，减少钙、磷释放促进骨溶解，增加钙、磷释放维持Ca2＋的主动转运肾抑制钙、磷重吸收1、促进钙、镁重吸收2、抑制磷、碳酸氢盐重吸收3、促进1,25-(OH)2D3的生成促进钙、磷重吸收肠无直接作用无直接作用增加钙、磷吸收高钙血症病因引起高血钙的病因很多。（一）按疾病病因分类：1、原发性甲状旁腺功能亢进2、恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、肺癌（尤其鳞癌）、肾癌、肝癌、胰腺癌、口腔癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤等。3、维生素D中毒。高钙血症病因4、非甲状旁腺的内分泌疾病：甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质功能减退、胰岛细胞肿瘤。5、药物性高钙血症：噻嗪类利尿剂、碳酸锂、雌激素和抗雌激素（三苯氧胺）。6、急性肾功能衰竭。7、家族性高血钙、低尿钙症。8、其他：结节病、克汀病、乳-碱综合征、制动。高钙血症病因（二）按是否由于PTH所致分类：1、由PTH增加所致：原发性甲旁亢继发性甲旁亢三发性甲旁亢假性甲旁亢2、非PTH增加所致：原发性甲旁亢甲状旁腺腺瘤：80％，多单发。甲状旁腺增生：15％，多四个腺体均累及。甲状旁腺腺癌：罕见。继发性甲旁亢各种原因（如维生素D缺乏，肾小管酸中毒）引起的血钙降低→刺激甲状旁腺合成及分泌PTH三发性甲旁亢长期低血钙→继发甲旁亢→继而发生甲状旁腺组织增生或腺瘤，自主分泌PTH。可发生于吸收不良综合症，慢性肾功能衰竭。假性甲旁亢又称异源性PTH综合征，见于分泌PTH或其前体，或具有PTH作用样物质的恶性肿瘤。分泌溶骨因子：肺癌、肝癌等。分泌前列腺素E：肾癌、前列腺癌等。多发性内分泌腺瘤按累及内分泌腺体不同分三型：Ⅰ型：累及甲状旁腺、胰腺、垂体、肾上腺皮质。Ⅱ型：累及甲状腺、甲状旁腺、嗜铬细胞Ⅲ型：多发性神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌。前两型累及甲状旁腺，可发生高钙血症。原发甲旁亢合并胰岛胃泌素瘤称Zollinger－Ellison综合征。多发性骨髓瘤浆细胞恶性增生分泌破骨细胞刺激因子、IL-1、TNF广泛浸润骨髓，引起骨质破坏碱性磷酸酶不高原发病表现：多发骨痛、骨质疏松；血沉加快、血清有大量M蛋白、尿本-周蛋白阳性、贫血。血涂片可见缗钱状红细胞。骨髓中浆细胞超过15%并有形态异常有助于诊断。维生素D中毒长期服用维生素D史多见于甲状腺手术后损伤甲状旁腺，维生素D及钙剂替代治疗后中毒致肠道吸收钙增多、肾小管重吸收钙增多肾上腺皮质激素治疗有效乳腺癌骨转移癌细胞直接溶解骨质钙原发病表现结节病机体免疫异常全身非干酪性肉芽肿疾病，以肺脏和胸内淋巴结受累最常见。引起发热、乏力、消瘦、盗汗；可有明显肺内症状：咳嗽、血痰，肺间质纤维化。血沉加快、血清血管紧张素转换酶增高。结核菌素试验可阳性，Keim抗原试验阳性。胸部X线检查对诊断该病意义大。引起高血钙原因不清，有报导认为与维生素D有关，致肠道吸收钙增加。家族性高血钙、低尿钙症青年发病高血钙、低尿钙高钙血症发病机制骨质破坏，释放钙磷，PTH起主要作用肾脏重吸收钙增加肠道吸收钙磷增加，维生素D起主要作用。临床表现表现多样可无明显症状可引起全身各系统器官损害可发生高血钙危象高血钙的临床表现一般而言,当患者血清钙在2.6～3.0mmol/L时常无症状,但超过此范围便会有明显的多系统症状。一、胃肠道高血钙可引起厌食、胃肠道蠕动减弱、恶心、呕吐、腹胀、便秘、全身软弱无力、反射迟钝、吞咽困难等。高血钙刺激胃黏膜,使胃泌素分泌增加,胃酸增高,患者常有消化性溃疡。在高血钙刺激下,胰管内钙盐沉积,引起阻塞,可导致胰腺炎。二、对肾脏的影响(1)高钙对肾脏的影响与其发生的快慢、高钙严重程度相关。急性高钙血症可引起肾小管(髓袢升支,远曲集合管)上皮细胞退变坏死,而近曲小管不受影响。由于管型、碎屑使肾单位梗阻而导致小管扩张。急性高钙血症可以导致GFR下降,这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关。二、对肾脏的影响(2)慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤、肾功能不全,并且有明显组织学改变。主要特征为肾间质钙盐沉着(nephrocalcinosis),其沉着部位可不同,常累及髓质和皮髓质交界处,偶在皮质。早期的钙盐沉积只能通过肾活检在显微镜下观察到,B超、X线片均不能显示,后期钙盐沉积增加,在X线片下即可观察到肾脏中钙化灶存在。高钙对肾脏的损伤主要在远端肾小管,对肾小球、近端小管的影响轻微。二、对肾脏的影响(3)高钙血症所致尿路结石的特点是双侧性和多发性,表现为肾绞痛、血尿或继发尿路感染,反复发作可引起肾功能损害,导致肾功能衰竭。三、骨骼系统早期仅有疼痛,局部压痛,长期患病可出现椎体压缩、骨骼畸形,易发生病理性骨折。过高的PTH会引起纤维囊性骨炎,远端指骨骨膜下吸收,锁骨远端变细,颅骨斑点样脱钙,牙槽骨吸收及骨囊肿和棕色瘤等。骨密度测定往往显示皮质骨骨密度下降,而松质骨一般正常。患者的骨形成和骨吸收指标一般均升高。四、神经肌肉系统高血清钙可引起乏力、倦怠、健忘、注意力不集中、忧郁和精神疾病等症状。五、心血管系统高血钙在心血管系统,主要表现为高血压、血管钙化、Q-T间期缩短等。其它异位钙化骨痛、骨骼变形、病理性骨折辅助检查（一）血血钙：2.75mmol/L（正常范围2.25~2.75mmol/L）血磷：正常范围0.97~1.61mmol/LPTH：正常范围24~36pmmol/L碱性磷酸酶：正常范围5~12金氏单位辅助检查（二）尿尿钙：24h排泄量5.0mmol为升高尿羟脯胺酸、羟脲胺酸尿cAMP辅助检查（三）甲状旁腺功能试验肾小管磷重吸收率钙耐量试验：快速滴注葡萄糖酸钙2g后是否抑制PTH分泌皮质醇抑制试验：口服氢化可的松50mgtid10天对降钙是否有效辅助检查（四）心电图Q-T间期缩短、S-T段缩短或消失常伴有明显u波严重者QRS增宽、P-R间期延长、T波低平或倒置可出现室早、高度AVB辅助检查（五）X线检查骨质吸收，脱钙疏松：以指骨内侧骨膜下皮质吸收、颅骨斑点状脱钙，牙槽骨板吸收常见骨折及畸形骨硬化，异位钙化多发性、反复发生的尿路结石及肾实质钙盐沉积辅助检查（六）其他B超CTMRI放射性核素扫描选择性动脉造影诊断与鉴别诊断诊断：血清钙大于2.75mmol/L即可诊断高钙血症。鉴别诊断：引起高钙血症病因众多。鉴别主要依靠各病原发表现，下表简略列出几种常见病的鉴别。疾病血钙血磷尿钙尿磷ALPPTH血浆蛋白尿素氮骨质改变原发甲旁亢，甲旁腺瘤↑↓↑↑↑↑正常正常有假性甲旁亢↑↓↑↑↑↑正常正常有多发性骨髓瘤↑正常↑正常正常正常M蛋白↑正常有维生素D中毒↑↑↑↑正常正常正常正常有恶性肿瘤转移↑正常↑正常正常正常正常正常有肾功能衰竭↑↑↓↓正常正常↓↑有高血清钙的鉴别诊断高血清钙最常见的原因原发性甲状旁腺功能亢进症、肿瘤性高钙血症、维生素D中毒和继发性甲状旁腺功能亢进。前两者占高钙血症的90%以上。其他病因包括用药、内分泌疾病和一些遗传性疾病。高钙血症的原因一、甲状旁腺功能亢进(1)PHPT可发生于任何年龄,以50～60岁最多见,儿童患此病多为遗传性内分泌病变,如多发性内分泌腺瘤病(MEN)Ⅰ型或Ⅱ型。男女比例为1∶3。病变以单个良性甲状旁腺腺瘤居多(80%),增生所致者占15%～20%,甲状旁腺癌1%,甲状旁腺多发性腺瘤、囊肿及PTH异位分泌引起的更为罕见。一、甲状旁腺功能亢进(2)大多PHPT患者的病程缓慢。PHPT患者的血清钙升高、血清磷降低,血PTH升高,24h尿钙正常或升高。一、甲状旁腺功能亢进(3)定位诊断方法有B超、CT,特别是99mTcMIBI(甲氧基异丁基异腈)扫描,其灵敏度高达90%。90%的甲状旁腺位于颈部的正常位置,但也可异位于咽后、食管后、食管旁、气管-食管沟、甲状腺内、颈动脉鞘、胸腺、心包内。因此,在进行定位诊断时除颈部外,还应注意胸部,以发现位于纵隔内的肿瘤。一、甲状旁腺功能亢进(4)慢性肾功能减退患者的肾脏1α羟化酶活性降低,25-OH-D3转化为活性维生素D减少,使钙吸收减少。此外这类患者还多存在高磷血症,一方面造成低血钙,另一方面又持续刺激甲状旁腺。约90%的肾功能衰竭者都有继发性甲状旁腺功能亢进。随病情发展,甲状旁腺过度活跃,会形成自主性腺瘤,最终造成高血钙,形成继发性甲状旁腺功能亢进症。二、维生素D中毒当怀疑有维生素D中毒时,需检测血25(OH)D3。霍奇金淋巴瘤、结核病、结节病等患者25(OH)D3向1,25(OH)2D3转化增加,造成维生素D相关性高钙血症。这类患者的血PTH一般降低。三、肿瘤性高钙血症肿瘤性高钙血症患者血PTH也降低,其高钙血症由肿瘤细胞所分泌的PTHrP引起,后者的受体结合域氨基酸序列与PTH相同,能结合PTH受体。三、肿瘤性高钙血症大量骨溶解也是造成高钙血症的原因之一。这类高钙血症并非一定伴有骨转移,病变以多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌及肺、食管、皮肤、肾脏、胰腺、肝脏、结肠或卵巢癌多见。四、药物噻嗪类利尿剂会增加肾脏对钙的重吸收,造成轻度高钙血症,停药后一般能好转。大量服用含钙抑酸剂也会造成高钙血症、碱中毒和肾功能减退,如乳碱综合征,同时存在的碱中毒和高尿钙会造成肾实质钙化和小管损害,引发高血钙。锂制剂会升高PTH的调定点,机体需要更