4,轻度认知功能障碍的神经精神症状研究

温州医学院附属第一医院神经内科何金彩轻度认知功能障碍的神经精神症状研究一、MCI及相关概念老年人群中，非痴呆性的认知损害颇为常见，以至曾被认为是不可避免的老化过程。1962年Kral首次提出“良性老年建忘BenignSenescentForgetfulness,BSF）的概念，描述为老年人群一种不可避免的损害，通常以抑郁症状为其特点，其临床症状不能回忆事情的细节，远事遗忘，以及意识到存在记忆问题等。1986年Crook第一个提出与正常老化过程相关的认知损害的诊断标准，并提出“年龄相关的认知损害”（aging-associatedcognitiveimpairment,AAMI）。描述的是50岁以上智力正常的人，主诉有记忆损害，至少一项正式的记忆检查得分比正常年轻人至少低一个标准差（如Benton视觉记忆检查、韦氏逻辑记忆、韦氏联想学习检查），且认知损害不是由于抑郁、痴呆、内科疾病或精神障碍引起。但该诊断标准太宽、概念模糊，不能作为有用的临床工具。且记忆受学习、反复检查等因素的影响，老年人与年轻人的记忆无可比性，于是“晚年健忘”（Late-lifeforgetfulness,LLF）是强调建立老年人常模的重要性。AAMI、LLF都基于横断面研究，既检查时得分低于常模就诊断有认知损害，而不考虑既往的记忆水平。1994年Levy提出了“年龄相关的认知下降”（Aging-associatedcognitivedecline,AACD）,描述的是认知功能进行性下降，是纵向的研究，涉及更多的认知功能，如注意、记忆、学习、思维、语言表达、空间视觉功能等，并且考虑了社会、教育文化背景等因素对认知功能的影响。为了便于研究交流，美国诊断统计手册第4版修订本（DSM-IV）提出了“与年龄有关的认知下降”，指的是由于生理老化过程引起的认知下降。但它也是一个模糊的概念，没有严格的操作标准的区别AAMI、LLF、AACD。目前定义为：在回忆姓名、约会和解决问题上有困难，但这些困难与特定的精神、神经疾病无关。以上概念都是基于正常模型，局限在正常老化的范围内，国际疾病分类诊断标准第10次修订本ICD-10）中“轻微认知障碍”（MCD）指的是记忆、学习、注意的障碍，这些障碍经常伴有由于大脑疾病、损害，或者躯体疾病引起的功能失调。因此MCD被解释为继发于躯体疾病或损害，但排除痴呆、遗忘综合症、脑震荡、脑炎后的综合征。适用多个年龄阶段。但它作为一个独立的疾病分类实体尚有疑问。DSM-IV也有类似的分类，“轻微神经认知障碍（Mildneurocognitivedisorder,MND）不仅包括记忆、学习困难，也包括知觉、语言表达、中枢执行功能困难。加拿大提出与MCD、MND类似的“非痴呆性认知损害（Cognitiveimpairmentnodementia,CIND）的概念，此损害也是由于潜在的躯体疾病引起，但它包括谵妄、物质依赖、精神疾病等。此损害似乎仅指老年人，其诊断标准不明确。1991年,Flicker等首次系统地使用‘轻度认知功能障碍’MCI。有主观记忆、损害并且Reisberg总体衰退量表（GDS）评分3级。MCI，MND，CIND一样也是基于病态的认知改变，仅适用于老年人。通常不认为它是系统性疾病的直接结果，而是老年性痴呆，特别是AD的重要危险因素。1997年Petorsen等最初定义MCI为主诉有记忆损害，并且有与年龄不符的记忆损害证据，一般认知功能正常，日常生活功能正常。1999年又定义为与年龄、受教育程度不符的认知功能损害，但达不到痴呆标准。相关概念总结1962年BSF良性老年健忘1986年AAMI年龄相关的认知损害LLF晚年健忘1994年AACD与年龄相关的认知下降MCD轻微认知障碍CIND非痴呆性认知损伤1997年MCI轻微认知损害二、MCI的诊断目前尚无MCI统一的诊断标准,Morris等诊断MCI的标准：1、有记忆损害的证据；2、一般认知、日常功能保存；3、达不到痴呆诊断标准；4、临床痴呆评定量表（CDR）评分0.5，5、插入式记忆检查的得分低于同年龄常模1.5个标准差。Arai诊断MCI的标准：1、病人或家人提供有记忆减退；2、一般智能检查和初筛显示一般认知功能正常；3、独立日常生活能力同前相比，没有明显下降。4、不符合DSM-III痴呆诊断标准，也不符合美国国立神经病语言机能紊乱和卒中研究所及相关疾病协会（NINCDS-ADRD）的AD诊断标准；5、标准记忆功能量表检查显示有客观记忆损害；6、年龄60-80岁；7、CDR评分0.5分；Petersen等建议MCI诊断标准1、主观记忆损害；2、词汇检查一般智力功能保存；3、与年龄不符的记忆损害，认知检查有记忆损害；4、日常生活功能完整；5、达不到痴呆标准、多数学者使用此标准；国内有关MCI的研究较少肖世富（上海市精神卫生中心）是参考DSM-IV的“轻微神经认知障碍”的诊断标准，具体如下：1、主观记忆减退2、MMSE得分18-283、GDS评分3-4级4、病程大于3个月日5、常生活能力量表（ADL）得分小于266、排除特定原因引起的认知功能减退7、不符合痴呆诊断标准；昂秋青(上海医科大学精神医学教研室)等也是参考DSM-IV的“轻微神经认知障碍”的研究标准，并且MMSE得分27分以下，韦氏记忆商59-79。唐牟尼（广州市精神病医院）等诊断MCI的标准：（1）认知功能下降病史，（2）神经心理测验有确切的认知功能损害，（3）Pfeiffer功能活动量表(POD)评分小于5，（4）CDR评分0.5。三、流行病学由于MCI定义、诊断标准、调查工具、调查人群不同，流行病学的资料报告结果不一，Sherwin估计中老年人中38%符合MCI；加拿大Graham等报告64岁以上的老年人“非痴呆性认知损害”的患病率为16.8%；意大利Dicarlo等报告65-84岁老年人“非痴呆性认知损害”的患病率为10.7%;。Ritchie等调查普通人群MCI患病率为3.24%，主观记忆减退人群中MCI患病率为6.8-8.5%;芬兰报告按Peterson等建议的诊断标准，60-76岁老年人中6.5%诊断为MCI。因此有必要采用定义统一、诊断标准容易操作的MCI概念，选取有代表性的自然人群进行大样本标准化的MCI流行病学研究四、MCI的神经病理改变由于MCI是一个高度异质性的概念，而不是一个疾病的实体，因此，对MCI进行病理学描述很困难。在定义严格的研究中，大多数MCI个体的病理改变与早期或临床前AD相似，说明MCI本身没有特异性的病理特征，而只是AD或其他痴呆病理发生过程中的一个阶段。五、MRI的神经影响学改变1.结构性神经影像技术众所周知，采用MRI技术测量大脑内侧颞叶的体积改变是AD研究中的重要方法。在对MCI的研究也发现,海马萎缩是预测MCI是否转化为AD的有效指标，海马萎缩越明显的MCI患者，向AD的转化率越高，并且这种预测价值不受其他因素的影响。Jack等在对58例正常对照43例MCI和28例AD患者随访（3+1）年后，按照前两组认知功能是否下降将随访后的受试者分5组，计算MRI技术测得的海马萎缩速度，结果正常对照-稳定组、正常对照-下降组、MCI-稳定组、MCI-下降组和AD组每年海马萎缩的速度分别为1.7%、2.8%、2.6%、3.7%和3.5%呈明显的线性关系。2.功能神经影像技术PET是研究AD代谢改变的重要工具。Santi等将MRI体积采样与荧光标记脱氧葡萄糖-PET（FDG-PET）方法结合进行研究，发现内嗅皮层的局部葡萄糖代谢（MRglu）以及海马体积对正确区分MCI和正常认知有重要价值，两种方法均证实颞叶新皮层的改变有助于区分MCI和AD，而皮层广泛改变有助于区分正常认知和AD，MRglu对MCI的诊断优于体积测量六、MCI的生物学指标tau蛋白和Aβ1-42是AD辅助诊断的CSF生物学标记物，在AD患者中，tau蛋白水平升高而Aβ1-42水平显著降低，两者结合有助于提高早期诊断AD的敏感性和特异性。Andreason等研究了16例MCI患者的CSFtau蛋白和Aβ1-42水平发现与对照组相比,MCI患者CSFtau蛋白显著升高而CSFAβ1-42水平显著降低，与AD患者类似。在另一项纵向研究中，所有随访后发展成AD的MCI患者基线时的CSF的tau蛋白水平均升高，而那些随访后未发展成AD的MCI患者基线时的CSF的tau蛋白水平没有升高，说明CSF中的tau蛋白水平对预测MCI患者是否发展成AD有一定价值。七、MCI与痴呆的关系关于MCI向痴呆或AD的转化率的研究很多，但同样受到不同研究中MCI概念和标准不同的影响。在Petersen等的研究中，MCI向AD的转化率平均每年约为12.0%，明显高于正常人群。加拿大的研究者对一组因记忆主述就诊患者随访2年，结果有14.0%个体转化为AD。在另两项分别以可疑痴呆和孤立的记忆损害为MCI标准的研究中，向AD的转化分别为15.0%和12.0%。Hogan等在加拿大的一项队列研究中，根据7种不同的MCI标准诊断的MCI的年转化率在4.0%－10.2%之间。美国一个AD协作研究组从全美17个中心入选687名MCI的老年人，3年随访最终发展为痴呆的结果如下:MCI向痴呆或AD的高转化率一方面说明MCI是痴呆的高危人群。另一方面也支持MCI可能在一定程度上代表痴呆的临床前或早期阶段的观点。随访时间（年）累积发病（%）0019231344八、药物治疗MCI作为AD的危险因素，且很多病例也有AD相同的神经病理改变，因此，MCI治疗策略都是基于对AD有效的药物研究。1.胆碱酯酶抑制剂，2个大样本试验正在进行中（安理申、艾斯能）2.麦角类钙离子拮抗剂(思尔明）3.增加血氧代谢（都可喜）4.银杏制剂5.中药制剂6.抗氧化剂7.雌激素8.谷氨酸受体调节剂九、尼麦角林（思尔明）思尔明具备多重脑代谢改善作用，对记忆力损伤的改善尤其显著，早期应用可减慢痴呆进程，减轻早期症状。尼麦角林是麦角碱的衍生物，初期的药理研究着重于他的扩血管作用，现在认为主要药理机制是(作用于脑代谢，胆碱能、多巴胺能、肾上腺素能神经递质，信息转导和凋亡)对认知功能改善有关，1.对大脑的代谢作用尼麦角林可改善与缺血和缺氧有关的脑代谢受损，这可由葡萄糖摄取和利用的增加，蛋白质和核酸合成的增加，氧利用的增加得到证实，还可改善缺氧条件下的三磷酸腺苷水平和腺苷酸环化酶活性。蛋白质合成和代谢分子改变会影响记忆的保持和学习能力。2.对神经递质的作用乙酰胆碱：在老年大鼠中，口服尼麦角林5mg/kgBid6周可明显恢复（93%）由于年老引起的海马Ach基础释放的减少。相反，在青年大鼠中，尼麦角林对Ach基础释放无作用。提示尼麦角林只对老年鼠的胆碱能功能有作用。多巴胺：对小鼠的体内研究显示，尼麦角林可增加脑内多巴胺密集区的多巴胺的转导，对多巴胺系统活性起调节作用。去甲肾上腺素能：口服尼麦角林可增加大鼠脑内特定区域去甲肾上腺素代谢产物的水平，证实尼麦角林可刺激该神经递质转导。3.对信息转导的作用目前已经肯定，磷酸肌醇（PI）转导是神经系统第二信使转导的基本机制，PI参与了老化过程和AD。口服尼麦角林可增加皮层和纹状体的基础PI转导和主动刺激PI转导。4.对神经变性的作用尼麦角林可通过抗氧化机制产生神经保护作用，减少神经元的凋亡。5.对认知的作用动物试验结果提示，尼麦角林可改善与年老相关的认知减退模型的认知功能，这一作用由胆碱能系统功能增强作为媒介而产生。