肾病综合征抗凝治疗

肾病综合征并发VTE的防治胡伟新刘志红南京军区南京总医院全军肾脏病研究所主要内容•NS血栓的高发性和危害性•NS血栓的诊断•NS血栓的治疗预防静脉血栓栓塞症（VTE）深静脉血栓（DVT）肺栓塞（PE）动脉血栓肾病综合征并发血栓80%的PE有DVT50%DVT有无症状PENS血栓的发生率荟萃1975～1994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.4%，肺栓塞为14.0%膜性肾病并发RVT：30%～45%CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28StudyMN（%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）29.022.220.025.09.821.9Chugh（1981）42.920.026.302525.0Velasquez（1988）60.040.0028.650.042.3Wagoner（1983）51.9000051.9Bennett（1975）–––––28.6Overall37.026.224.118.815.127.9Singhaletal,ThrombosisResearch(2006)118,397—407NS并发肾静脉血栓的发生率研究者NSRVT发生率（%）MNRVT发生率（%）栾晓晨（1988）261350.0---王淑娟（1990）1004646.0261246.2吴兆龙（1995）601220.07228.6研究者NSPE发生率（%）MNPE发生率（%）章友康（1996）421433.312541.7陈楠（2001）543259.3---NS并发血栓的国内研究最新研究：膜性肾病VTE发生率•100例MN伴NS，CT血管成像•36例（36%）并发VTE；D-二聚体+：94.4%血栓部位例数(%)肾静脉33下腔静脉19生殖静脉5髂静脉2腘静脉2肺动脉栓塞1705101520253035李世军等，CNDT,2012;21:29平均每例2.2处血栓肺动脉栓塞合并静脉血栓静脉血栓部位例数（%）N=17RVT+下腔静脉11（64.7%）RVT4（23.5%）腘静脉1（5.9%）未发现血栓1(5.9%)总数16（94.1%）李世军等，CNDT,2012;21:29不同病因NS血栓的部位血栓部位MN并发血栓(n=43)FSGS并发血栓(n=11)肾静脉19（44%）0肾动脉01下腔静脉100股静脉22腘静脉22PE94其它12张庆燕等，CNDT,2010;19:413；张炯，CNDT,2010;19:401并发VTE的常见肾脏病•原发性膜性肾病（MN）局性节段肾小球硬化（FSGS）微小病变（MCN）膜增殖性肾炎（MPGN）IgA肾病（IgAN）•继发性–抗磷酯抗体综合征–狼疮性肾炎–糖尿病肾脏–肾脏淀粉样变–溶血尿毒症综合征–坏死性血管炎NS并发血栓症状隐匿•33例并发RVT者：仅24.2%有临床症状–肾区胀痛14.7%–肉眼血尿5.9%–AKI1例•17例PE，9例有症状：–5例（29.4%）胸闷、呼吸困难–4例（23.5%)胸痛、咯血李世军等，CNDT,2012;21:29透析与肾脏病移植杂志.2007.16(4):354-359u重大栓塞(肺循环50%以上)–呼吸衰竭–心力衰竭–死亡u大分支或广泛小分支栓塞–呼吸困难、胸痛、咯血u小分支无症状栓塞–右心室扩张–肺动脉高压肺栓塞的临床表现NS血栓的诊断：提高警惕•NS患者均需评估血栓风险和可能性•血栓高风险患者：–超过8周NS不缓解，尤其原发病为MN–严重NS：Alb20g/L,伴血液浓缩(HB16g/dl)、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症–NS复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿–血浆ATIII低下（20ug/dl）–磷脂抗体阳性或有血栓史•应常规监测D-二聚体，如升高应作血栓筛查NS伴以下症状应高度考虑血栓：一侧肾脏明显增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）双侧肢体周径不对称（深静脉血栓）不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE）动脉缺血症状D-二聚体升高（0.5mg/L）NS血栓的确诊：影像学检查血管彩色多谱勒检查CT血管成像（CTA/CTV）MR血管成像同位素（血管及肺通气灌注显像）血管造影肾静脉CTV：右肾静脉主干血栓CTA示肺动脉栓塞（箭头所示）NS并发血栓的抗凝治疗原则•抗凝是VTE最基本的治疗，严重病例才溶栓•疑诊VTE，即应给予抗凝•首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）•推荐24h内开始口服华法林•监测凝血指标，确保抗凝有效•足够疗程：至少3-6m，直至NS缓解•去除诱因及原发病的治疗内科住院患者VTE预防的中国专家建议AmericanCollegeofChestPhysicianEvidence-basedClinicalPracticeGuideline(8thEd)低分子肝素抗凝治疗方案•那曲肝素(速碧林)86U/Kgbid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射–使用4h,抗Xa因子0.6-1.0IU/ml–手术或肾活检24h后可使用LMWH–推荐24h内开始口服华法令肝素抗凝方案•肝素静脉注射：80U/Kg,或5000UIV,后续以18U/Kg/h或1300U/h速度持续静脉泵入–APTT延长1.5-2.5倍44例治疗后血栓消失2m内血栓消失比例：91%肝素类药物的局限性•需皮下或静脉注射给药•肝素诱导的血小板减少症（HIT）•长期应用有导致骨质疏松的风险•NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低华法林使用方案•指南推荐起始剂量5mg，但国内一般从3mg开始，视INR值调整剂量•治疗初始联合应用LMWH至少5天，在国际标准化比值(INR)稳定并大于2.0后（连续2天），可停用LMWH•CYP2C9和VKORC1的多态性造成华法林剂量个体差异大•可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗华法林的局限性•治疗窗窄–很难保持在治疗剂量范围内•易受药物、食物干扰•起效慢(5d)•出血风险增加•需频繁监测INR•患者使依从性差华法林血栓华法林出血剂量血栓出血治疗窗窄Anselletal.Chest2004;Hirshetal.Chest2004华法林治疗凝血功能监测•INR未达标前应每天监测INR，连续2天INR稳定在2～3后，每周监测2-3次持续1-2周•如果结果稳定可再减少监测次数•INR值持续稳定，监测次数可减少到1次/4周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR新型抗凝药物的作用靶点TFPI(tifacogin)磺达肝癸钠(fondaparinux)(间接Xa因子抑制剂）利伐沙班（rivaroxaban)Apixaban达比加群(dabigatran)口服注射XaIIa（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）纤维蛋白纤维蛋白原ATIIIAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates.JThrombHaemost2005TTP889利伐沙班治疗VTE的临床应用利伐沙班治疗急性DVT：早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于传统抗凝治疗：低分子肝素-华法令疗法固定剂量，不需监测凝血指标VTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗剂治疗6-12m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照利伐沙班治疗急性DVT的对照研究立伐沙班与传统抗凝疗效和安全性相似TheEINSTEINInvestigatorsNEJM2010;363:2499-510利伐沙班继续治疗预防VTE双盲对照研究病人先经过6-12m抗凝治疗利伐沙班有效防止血栓再发（1.3%vs7.1%,P0.001）利伐沙班治疗PE的对照研究NEnglJMed2012;366:1287-97利伐沙班预防血栓疗效不劣于标准治疗减少大出血并发症（1.1%vs2.2%)Cumulativeeventrate(%)VTE溶栓指征和方法•PE–急性大面积PE（出现休克与低血压者）且无溶栓禁忌–外周静脉给药而非经导管给药–2h给药法：r-tPA50mg；链激酶150万u持续静脉滴注2h•急性广泛近端DVT–症状14d,一般情况良好，预计生存期1y–经导管局部或外周静脉给药•肾静脉血栓–急性双侧、伴ARF、伴腔静脉血栓IMN预防性抗凝KIDIGO指南•WesuggestthatpatientswithIMNandseverenephroticsyndromebeconsideredforprophylacticanticoagulanttherapy.(2C)•TherehavebeennoRCTsofprophylacticanticoagulationinIMNwithnephroticsyndrome•Alb2.0-2.5g/dL、proteinuria10g/d、BMI35kg/m2，priorhistoryofthromboembolism、prolongedimmobilization预防性抗凝指征•膜性肾病伴严重NS•NS＞8周不缓解，血清白蛋白≤20g/L，胆固醇12ｍmol/L•纤维蛋白原≥600mg/dl，血小板300×109/L•抗凝血酶III20mg/dl•抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者•有中心静脉导管者•有血栓栓塞病史•长期卧床吴燕，胡伟新等，CNDT，2010预防性抗凝治疗方案•华法林：小剂量开始，INR在2-2.5•低分子肝素：80-100u/kg/d•利伐沙班：10-20mg/d小结•膜性肾病血栓栓塞并发率高•常规监测D－二聚体，避免漏诊•合理选择抗凝药物•注重预防性抗凝治疗