新生儿黄疸-新进展

新生儿黄疸(neonataljaundice)新生儿黄疸生理性黄疸病理性黄疸新生儿高胆红素血症黄疸定义(definition)定义(definition)•新生儿黄疸(neonataljaundice):新生儿期胆红素代谢异常，在体内积蓄造成皮肤粘膜黄染。黄疸白蛋白黄疸--胆红素代谢过程血红蛋白珠蛋白血红素未结合胆红素肝脏Y、Z蛋白肝脏摄取+转移酶葡萄糖醛酸结合胆红素经肝、胆管分泌和排泄肠道粪胆原粪胆素排出体外肠肝循环-葡萄糖醛酸苷酶胆绿素1.胆红素生成较多（红细胞破坏）2.转运胆红素能力不足3.肝脏功能不成熟（摄取、结合和排泄）4.肝肠循环增加新生儿胆红素代谢特点新生儿黄疸分类(classification)可分为：1.生理性黄疸（physiologicjaundice）2.病理性黄疸（pathologicjaundice）•很常见，50％足月儿，80％早产儿•由于新生儿胆红素代谢特点而产生•主要原因:肝脏葡萄糖醛酸转移酶不足和生后短时内红细胞破坏过多•临床一般情况好，纳佳，无病理征象•一般不需特殊处理，但是早产儿需要区别对待生理性黄疸*时间:出现：生后2~3天高峰：4~5天消退：足月儿7~14天早产儿3~4周*水平:峰值足月儿:205.2mol/L(12mg/dl)早产儿:257mol/L(15mg/dl)上升幅度:5mg/dl*性质:以间接胆红素为主•出现过早（24h内）•程度严重胆红素水平高于正常范围足月儿:205.2mol/L(12mg/dl)早产儿:257mol/L(15mg/dl)进展过快：每天上升超过85mol/L(5mg/dl)•消退延迟（足月儿2W,早产儿4W）•退而复现•血清直接胆红素26mol/L(1.5mg/dl)病理性黄疸生理性黄疸存在个体差异95年～99年，调查876例正常足月母乳喂养Tbil204±54.7mol/L(11.9±3.1mg/dl)34.4%新生儿Tbil205.2mol/L14.3%新生儿Tbil256mol/L生理性黄疸与病理性黄疸的区分并非绝对如早产儿在缺氧、酸中毒、低体温时足月儿:205.2mol/L(12mg/dl)早产儿:256.5mol/L(15mg/dl)高胆红素血症(hyperbilirubinemia)病理性黄疸生理性黄疸高胆红素血症引起病理性黄疸的代表性疾病常见病因*新生儿溶血性疾病1.新生儿溶血病（母子血型不合，同族免疫性溶血）2.红细胞酶缺陷（G-6-PD缺陷症等）3.红细胞结构异常（遗传性球形红细胞增多症等）4.感染引起病理性黄疸的代表性疾病*新生儿溶血病（同族免疫性溶血）（hemolyticdiseaseofthenewborn）红细胞抗体OA或BRh(-)Rh(+)母子血型不合85.3％14.6％相对轻比较重Rh溶血病ABO溶血病频率不常见常见黄疸重度中-重度苍白显著轻水肿较常见罕见肝脾肿大显著较轻第1胎受累很少约半数下1胎更重大多数不一定母血型Rhd,e,c(汉0.5%)O（多数）婴儿血型RhD,E,CA或B贫血显著轻直接Coombs’试验阳性改良法阳性抗体释放试验阳性阳性血清游离抗体阳性阳性新生儿溶血病如何诊断？母亲有不良分娩史，母亲和婴儿有溶血病的血型特点新生儿生后很早出现黄疸，且进展很快可有水肿、苍白、肝脾肿大母、子血型血常规（Hb、HCT、网织红细胞和有核红细胞）新生儿溶血病三项检查病史症状体征辅助检查红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷病地域特点：我国广东、广西、海南、四川等地发生率高。遗传特点：本病为性联不完全显性遗传性疾病，男性多发。发病特点：起病可早可晚，大部分于生后2～4天出现黄疸；部分患儿因感染或接触氧化剂而发病临床特点：有时会出现急性溶血（浓茶样尿、贫血）贫血轻重不等且不一定与黄疸相平行。进展较迅速，严重者在1周内发生核黄疸甚至死亡。若及时治疗黄疸多于7～10天后逐渐消退。化验特点：除红细胞形态和网织红细胞异常外高铁血红蛋白还原试验是常用的筛查方法红细胞G-6-PD活性测定是确诊方法红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷病遗传性球形细胞增多症本病是常染色体显性遗传，常有明显的家族史一般于48h内起病主要表现是贫血和黄疸,黄疸严重者可发生核黄疸，并需要换血。部分患者经常发现脾脏增大。实验室检查：血涂片:见小球形红细胞,数目多少不等(1％-30％)网织红细胞计数:增高红细胞脆性:增高若轻症患者特别球形红细胞数目少、红细胞脆性正常时，需要做红细胞孵育后脆性试验和自身溶血试验才能确诊。白蛋白黄疸--胆红素代谢过程血红蛋白珠蛋白血红素未结合胆红素肝脏Y、Z蛋白肝脏摄取+转移酶葡萄糖醛酸结合胆红素经肝、胆管分泌和排泄肠道粪胆原粪胆素排出体外肠肝循环-葡萄糖醛酸苷酶胆绿素胆汁淤积胆汁淤积性肝病肝细胞性胆管性混合性先天性胆汁酸合成障碍进行性家族性肝内胆汁淤积症良性复发性肝内胆汁淤积症肝外胆管性胆汁淤积肝内胆管性胆汁淤积肝内胆管缺如Caroli病硬化性胆管炎朗罕细胞性组织细胞增生症感染性肝病代谢性肝病胃肠外营养相关性*新生儿肝炎肝细胞受损对胆红素代谢异常宫内病毒感染引起（TORCH）TORCHToxoplasmosis弓形虫Rubella风疹Cytomegalovirus巨细胞包涵体病毒Herpessimplex单纯疱疹Other乙型肝炎病毒、柯萨奇病毒李司忒菌、金葡菌梅毒螺旋体直接胆红素和间接胆红素均升高，肝功异常宫内病毒感染引起（TORCH）以CMV感染最多，其次为乙型肝炎病毒感染黄疸出现晚，大便色浅，尿色深肝脏增大，重者脾脏也增大、皮肤暗黄*胆道闭锁可能与宫内病毒感染有关症状与肝炎相似黄疸：持续不退且加重大便：胎便颜色正常，不久即排白陶土样便直接胆红素增高为主后期出现肝功能异常3个月后肝硬化，若不及时诊断和治疗最后死于肝功能衰竭临床有时与新生儿肝炎很难区分1.生化指标2.腹部超声3.同位素4.剖腹探查腹腔镜下胆管造影肝门肠吻合术肝移植Crigler-Najjar综合征I型和II型I型是葡萄糖醛酸转移酶完全缺乏所致本病属常染色体隐性遗传生后1～2天就出现严重的高未结合胆红素血症，快速上升256.5～598.5mol/L(15～35mg/dl),并持续存在。无尿、便颜色均改变，无溶血性贫血和肝脏疾病等。光疗和肝酶诱导剂治疗无效，需换血；很容易发生胆红素脑病目前国内已经开展该病的基因诊断―UDPGT1基因连锁分析II型为葡萄糖醛酸转移酶部分缺乏所致为常染色体显性遗传，有家族史黄疸程度较I型轻，胆红素可到85～340mol／L，偶可发生核黄疸，用肝酶诱导剂－鲁米那治疗有效。*早发型(breastfeedingjaundice)哺乳不足；肠肝循环增加*晚发型(breastmilkjaundice)肠道中-葡萄糖醛酸苷酶含量较多母乳性黄疸早发型(breastfeedingjaundice)晚发型(breastmilkjaundice)病因喂养量不足母乳中的特殊成分出现时间生后3～4天生后6～8天高峰时间生后5～7天生后2～3周消退时间6～12周发病率逐年上升临床上除黄疸外，无其他症状和体征治疗早发型（鼓励喂养、监测的红素、必要时光疗）晚发型（15mg/dl，15mg/dl，20mg/dl）预后较好新生儿黄疸诊断步骤黄疸测总、直胆间接胆红素增高直接胆红素增高HCT，网织红，血型，血涂片Coombs’试验(直接和间接)24h内发病24h以后发病Coombs’试验阳性HCT，网织红抗体阳性（Rh,A,B等）有核红细胞或球形红细胞严重同族免疫性溶血轻,中度同族免疫性溶血Coombs’试验弱阳性Coombs’试验阴性Coombs’试验阴性HCT或网织红或非免疫因素感染（…）Coombs’试验阴性HCT网织红血涂片有溶血改变HCT网织红或药物红细胞酶缺陷红细胞膜缺陷血红蛋白病HCT网织红血涂片正常HCT或网织红或生理性黄疸母乳性黄疸代谢因素其他红细胞增多症感染一般因素直接胆红素增高感染史感染灶感染中毒症状血常规、CRP血培养SGA多系统受累检测TORCH肝／脾增大，便白，尿黄；ALT、TORCHB超、核素检查、腹腔镜家族史多系统受累测定血激素水平内分泌疾病垂体功能低下肾上腺功能减低遗传代谢疾病半乳糖血症酪氨酸血症高蛋氨酸血症α1-抗胰蛋白酶缺乏症囊性纤维性变肝胆疾病胆道闭锁新生儿肝炎胆汁粘稠综合征胆总管囊肿宫内感染：巨细胞病毒风疹病毒弓形体病单纯疱疹病毒梅毒败血症新生儿黄疸的危害•高间接胆红素血症神经毒性胆红素脑病Schmorl在1903年第一次系统全面的描述了胆红素脑病，特别是核黄疸蓝光治疗、换血疗法、应用抗Rh免疫球蛋白或IVIg等治疗措施以及使得胆红素脑病的发生大大降低。但是，胆红素的神经毒性常常持续存在未结合胆红素血脑屏障脑基底核其他脑区神经元氧化磷酸化解偶联发病机制1.血脑屏障的开放程度（早产、缺氧、酸中毒、感染）2.游离未结合胆红素梯度3.胆红素浓度4.神经元的易感性分布患儿尸解发现，在基底节、海马、黑质、脑干核团区域有胆红素染色临床表现病史高胆红素血症病史，尤其是溶血性疾病，特别是母婴间Rh血型不合、ABO血型不合、红细胞异常者（如G6PD缺乏、遗传性球形红细胞增多症等）的高危人群容易发生近年来发现在国外主要见于低出生体重儿，大多数不伴有明显的高胆临床表现与病变受累部位和脑的成熟度有关足月儿多有明显神经系统症状和体征15％无肯定的神经系统表现20％～30％表现不典型分为急性胆红素脑病和慢性胆红素脑病1.警告期(12~24h):嗜睡，肌张力减弱，吸吮反射减弱，精神萎靡2.痉挛期(1~2d)：痉挛，伸肌张力增高出现角弓反张，80％患儿出现发热3.恢复期(1~2W)：吸吮力和反应，呼吸好转，痉挛减轻，肌张力从增高发展到肌张力减低后遗症期(2m后)：手足徐动,眼球运动障碍,听力障碍,智力发育落后急性胆红素脑病分三期慢性胆红素脑病继发于高胆之后的慢性胆红素脑病1岁内表现为肌张力低下，腱反射活跃，持续强迫性性紧张性颈反射和矫正反射，运动发育落后1岁后可出现锥体外系运动异常（几乎均有）注视障碍（多数）听力受损（63％）智力障碍一般不严重无明显高胆的早产儿核黄疸主要遗留听力损伤，较少出现锥体外系运动障碍痉挛，角弓反张功能检查脑干听觉诱发电位可以早期检出胆红素的神经毒性表现为各波的域值异常，I波的潜伏期延长，I、III、V波之间的传导延迟如果仅有诱发电位异常，一般不会继发永久性听力受损视觉诱发电位脑干听觉诱发电位正常严重黄疸听通路受损影像检查颅脑超声、CT、MRI对急性胆红素脑病诊断价值不大对慢性胆红素脑病的检出有重要意义MRI表现为双侧基底节对称性长T1、长T2信号*高直接胆红素血症肝脏损害胆汁淤积治疗(treatment)1.治疗原发病减轻或阻断免疫反应;抗感染;保肝;暂停母乳2.退黄光疗：促进胆红素排出酶激活剂：增强肝细胞代谢(苯巴比妥）换血：快速移出过多的胆红素中药：?3.减轻神经毒性白蛋白,纠正酸中毒和缺氧光疗(phototherapy)最常用，比较有效的退黄措施Z型胆红素E型胆红素和光红素波长450nm左右的蓝光效果最好指证：足月儿6mg/1d,9mg/2d,12mg/3d,15mg/3d后早产儿放宽指证相对安全（皮疹、发热、不显失水）光疗（phototherapy）换血疗法(exchangetransfusion)主要是针对溶血病短时间内换出大部分胆红素、游离抗体和致敏红细胞指证:1.产前已明确诊断溶血病，胎儿水肿，Hb120g/L2.生后12小时内胆红素上升每小时0.75mg/dl;总胆红素20mg/dl或达体重（g）的1％3.有胆红素脑病的早期表现早产儿或上一胎溶血者，伴有缺氧、酸中毒等放宽指征术前准备：换血需要有一定的技术条件，且血源困难，一般只能在条件较好的大医院才可进行。1家长谈话、