抗菌药物基础知识培训

LOGO抗菌药物知识培训九龙坡区妇幼保健院药剂科辜庆彦抗菌药物的概念1抗菌药物的分类2抗菌药物药效学与药动学的关系3合理使用抗菌药物4抗菌药物的概念应用化学药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗，简称化疗。病原体包括病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等）、寄生虫及恶性肿瘤细胞。化疗过程中所用药物称化疗药物，包括抗微生物药、抗寄生虫药和抗肿瘤药。抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物，有些抗菌药也可用于寄生虫感染。包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、奎诺酮类等化学合成物。抗生素是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低（5000），低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类，后者是对天然抗生素进行结构改造而获得的产品。抗菌谱抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌范围小的称为窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有效，对多数细胞甚至包括衣原体、支原体等病原体有效的药物称为广谱抗菌药。抗菌谱是抗菌药临床选药的基础。抗菌活性药物抑制或杀灭细菌的能力。可用体外和体内两种试验方法测定，其中体外药物敏感性试验（简称药敏试验）对临床用药具有重要参考价值。化疗指数是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。抗菌后效应（PAE）将细菌暴露在浓度高于MIC的某种抗菌药物后，再除去培养基中的抗菌药物，去除抗菌药后一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，这种现象成为抗菌后效应或抗生素后效应。抗菌药物分类细菌结构图抑制细胞壁合成（β内酰胺类）影响细胞膜通透性（多粘菌素类、制霉素、两性霉素B）抑制DNA合成（奎诺酮类）影响蛋白质合成（氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素）抑制细菌细胞壁合成细菌不同于哺乳动物细胞，外面有一层坚韧而富弹性的细胞壁。细胞壁主要由肽聚糖（亦称粘肽）构成，决定细菌的形状，保护细菌不被菌体内的高渗透压（革兰阳性菌的渗透压较高，是血浆渗透压的3-4倍）破坏。一、β内酰胺类作用原理：β-内酰胺类抗生素（β-lactamantibiotics）是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素，能与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制PBPs中的转肽酶，阻碍肽聚糖形成，造成细胞壁缺损；另可激活细菌的自溶酶，使之破裂死亡。β内酰胺类青霉素类头孢菌素类其他β内酰胺类β内酰胺酶抑制剂β内酰胺类复方制剂1、青霉素类天然青霉素的特点：不耐酸碱、不耐霉、抗菌谱窄。对G+球菌、杆菌和G-球菌及各种螺旋体有很强的杀菌作用，对G-杆菌较弱。半合成青霉素：耐酸青霉素，如青霉素V。耐霉青霉素，如苯唑西林广谱青霉素，如氨苄西林、阿莫西林。抗绿脓杆菌光谱类：羧苄西林。革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。过敏原因：青霉素属于半抗原物质，进入体内后，其降解产物青霉噻唑和青霉烯酸与组织蛋白结合成全抗原——青霉噻唑蛋白，刺激机体产生特异性抗体IgE，由于IgE与组织细胞具有特殊的亲和性，形成的抗体固定在某些组织的肥大细胞上和血液中的白细胞表面，使机体程致敏状态，当具有过敏体质的人再次接受类似抗原刺激后，即与特异性抗体（IgE）结合，发生抗原抗体反应，导致细胞破裂，释放组胺、缓激肽、5－羟色胺等血管活性物质。2、头孢菌素类是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一：头孢菌素C，水解得到母核7-氨基头孢烷酸（7-aminocephalosporanicacid，7-ACA）接上不同侧链制成的一系列半合成抗生素。本类抗生素的活性基团也是β-内酰胺环，对青霉素类有着相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。具有抗菌谱广、杀菌能力强、对β-内酰胺酶较稳定以及过敏反应少等特点。头孢类分代原则一代二代三代四代对G+菌作用强，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。头孢拉定头孢氨苄头孢硫脒对G+菌作用减弱，对G-菌作用增强。头孢呋辛头孢克洛头孢孟多对G+菌作用继续减弱，对G-性菌作用继续增强。头孢克肟头孢噻肟头孢哌酮对G+及G-菌作用均强头孢吡肟头孢匹罗头孢菌素类抗G+球菌抗G-杆菌酶稳定性第一代头孢菌素头孢唑啉（Ⅴ）第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢曲松（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）3、其他β-内酰胺类：包括碳稀青霉素类（亚胺培南）、头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）、氧头孢稀类（拉氧头孢、氟氧头孢）、单环β-内酰胺类（氨曲南）。4、β-内酰胺酶抑制剂：包括克拉维酸和舒巴坦类。5、β-内酰胺类抗生素的复方制剂①广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药：如氨苄西林舒巴坦，阿莫西林克拉维酸；②抗铜绿假单胞菌广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药：如哌拉西林他巴唑坦、替卡西林克拉维酸；③第三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制药：如头孢哌酮舒巴坦、头孢噻肟舒巴坦；④碳青霉稀类与肾脱氢肽霉抑制药：如亚氨培南西司他丁；⑤碳青霉稀类与氨基酸衍生物：如帕尼培南倍他米隆；β-内酰胺类耐药机制１．产生水解酶β-内酰胺酶是耐β-内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使药物结构中的β-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶。２．与药物结合β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间歇中，不能到达作用靶位PBPS发挥抗菌作用。3．改变PBPS可发生结构改变或结合量增加或产生新的PBPS，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。二、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素具有以下特点：细胞及组织穿透力强，组织中浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外浓度；在肺组织、扁桃体、鼻窦、前列腺、胸腔积液、痰及支气管分泌物中可达较高浓度；有明显的PAE；抗菌谱基本覆盖院外呼吸道和肺部感染的细菌谱，对一般细菌引起的肺部感染作用较强；对β内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体、军团菌等细胞内繁殖的病原体有效。抗菌原理：大环内酯类能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成。注：由于大环内酯类在细菌核糖体50S亚基上的结合点与克林霉素和氯霉素相同，当与这些药物合用时，可发生相互拮抗作用。以克拉霉素(clarithronmycin)、阿奇霉素(axithromvcin)、罗红霉素为代表的新一代大环内酯类抗生素克服了红霉素的胃肠道刺激、抗菌谱狭窄、半衰期短等缺点，具有更好的吸收率和生物利用度，更佳的组织穿透力和更长的半衰期，在组织和细胞中的浓度比红霉素更为增高。细菌对大环内酯类会产生耐药性，本类各药之间亦有不完全的交叉耐药。耐药机制可能是：①抗生素进入菌体量减少和外排增加，如革兰阴性菌可增强脂多糖外膜屏障作用，药物难以进入菌体；②金黄色葡萄球菌外排泵作用增强，药物排出增加，或细菌产生了灭活大环内酯类的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；细菌改变了与抗生素结合的核蛋白体结合部位，使其结合能力下降。三、奎诺酮类抗菌药新一代氟喹诺酮类抗生素不仅对革兰阴性菌具有十分显著的抗菌活性，而且对革兰阳性菌也有较好活性，其中环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星(sparfloxacin)对支原体、衣原体、军团菌、结核分支杆菌和其他分支杆菌在内的非典型的难以治疗的呼吸道致病菌也有良好的活性。广泛用于泌尿生殖系统疾病、胃肠疾病，以及呼吸道、皮肤组织的革兰阴性细菌感染的治疗。作用原理：喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状（称为超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）•进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理–控制I类切口预防性用药为重点–首剂给药时间0.5-2hr，术后一般不超过24hr•严格控制氟喹诺酮类药物使用–经验性用于：肠道，社区获得性呼吸道、泌尿道感染–严格控制围手术期的预防性使用–密切关注安全性•特殊使用类药物分级管理规定•细菌耐药监测与预警应用喹诺酮类必须有明确的指征：①革兰阴性杆菌引起的院内获得性肺炎；②治疗MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)所致的感染，患者不能耐受万古霉素治疗时；③伤寒、副伤寒等其他沙门氏菌属感染；④肠道和尿路感染；⑤支原体、衣原体、军团菌属感染；⑥结核（非首选药物，可用于耐药结核分支杆菌的治疗）。四、氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素的抗菌作用主要是抗需氧和兼性厌氧的革兰阴性杆菌和金葡菌。目前此类药物较少单独应用，也不能和第一代头孢菌素中具有明显肾毒性的头孢噻吩、头孢噻啶等联用。作用原理：氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。研究表明：此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。抗菌药物的药效学与药动学的关系一、药效学/药动学（PD/PK）用药原则评价抗菌药物治疗各种感染性疾病的疗效时，通常主要的评价指标是：•临床疗效，即临床治愈率或有效率；•病原菌的清除。前者可能不是最主要的参数，因为临床治愈率或有效率仅显示感染已减轻或缓解，并不说明感染部位病原菌已被清除；而后者则与抗菌药物对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关。目前认为后者更为重要，如果感染部位的病原菌不能清除，可能造成感染迁延、复发和耐药菌产生。药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。药物效应动力学（pharmacodynamics）简称药效学，主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生物化学、生理学和形态学变化，药物作用的全过程和分子机制。1.根据各类抗菌药物对细菌的杀菌活性大致可分为两类：①时间依赖型，即药物浓度超过MIC的4~5倍以上时其杀菌活力不再增加，属于此类者如β内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素等；②浓度依赖型，即药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加，属于此类者有氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等。常用抗菌药物给药间隔速查表分类药物血浆半衰期（小时）天然青霉素类青霉素G0.5耐酶青霉素苯唑西林//氯唑西林0.5广谱青霉素氨苄西林//阿莫西林1.2美洛西林0.75青霉素类复方制剂阿莫西林克拉维酸钾1.2哌拉西林舒巴坦钠1/1.2第一代头孢类头孢唑啉1.9头孢硫脒1.2第二代头孢类头孢呋辛1.2头孢克洛0.8第三代头孢类头孢克肟3.1头孢噻肟1.5头孢曲松8第四代头孢类头孢吡肟2氧头孢类拉氧头孢2单环类氨曲南2碳青霉素类亚胺培南西司他丁1美罗培南1头孢类复方制剂头孢哌酮舒巴坦钠1.4-1.8/0.9-1.4住院病人抗菌药物使用情况门诊患者抗菌药物使用情况2、根据PK/PD原理制订各类抗菌药物的合理给药方案应为：①β内酰胺类：使血药浓度超过MIC的时间至少为2次给药间期的50%，并宜1日多次给药，以使TMIC的时间尽可能长。②大环内酯类（不包括大环内酯类）：治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于MIC，或多次给药。③阿奇霉素、四环素类及糖肽类：应使AUC24/MIC≥75。④氨基苷类：应使Cmax/MIC≥8，1日1次给药。⑤氟喹诺酮类：治疗严重感染时应AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；每日给药次数不宜多。与PK/PD参数相关的抗菌药物分类和特点抗菌药物类别PK/PD参数相关药物浓度依赖型ACU24/MIC或氨基糖苷类、氟喹诺Cmax/MIC酮类、甲硝唑时间依赖型短