溃疡性结肠炎药物治疗临床应用

南通大学附属医院消化内科周国雄溃疡性结肠炎药物治疗临床应用IBD患病率，全球性的差异北京全球发病率北美欧洲南非亚洲发病率（/10万人.年）2.4-14.31.5-20.35.0(白人）0.6(黑人）0.02-2.27中国目前无大规模的IBD流行病学报道，但随着生活水平的提高，饮食结构发生改变，人们饮食习惯的变化，亚洲特别是中国IBD患病人数逐年上升。UC发病率approximately104,000CanadianslivingwithUC~10,200incidentcaseseachyear(2012estimates).IntheUS,theprevalenceofUCinadultswasestimatedat593,000cases(2009estimates）UC发病率1.RocchiA,etal.CanJGastroenterol2012;26:811-7.2.MolodeckyNA,etal.Gastroenterology2012;142:46-54e42;quize30.3.KappelmanMD,,etal.DigDisSci,2013;58:519-25.国内共识特发性溃疡性结肠炎诊断及治疗标准（草案）——1978年杭州1对溃疡性结肠炎诊断治疗规范的建议——2000年杭州3对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见——2007年济南4炎症性肠病诊断与治疗的共识意见——2012年广州5UC1859年由Wilks首先描述，1920年被医学界公认，我国于1956年首次报道溃疡性结肠炎的诊断及疗效标准——1993年太原2从中可以看出每一次补充和修改都反映了我国对该病认识的逐步提高治疗逐渐规范化UC规范化诊治普遍受到重视各国的诊治指南、建议、共识相继问世ClinicalPracticeGuidelinesfortheMedicalManagementofNon-HospitalizedUlcerativeColitis:TheTorontoConsensus.(ClinicalPracticeGuidelinesfortheMedicalManagementofNon-HospitalizedUlcerativeColitis:TheTorontoConsensus)UlcerativeColitisPracticeGuidelinesinAdults(update):AmericanCollegeofGastroenterology,PracticeParametersCommittee.AmJGastroenterology,2004Guidelinesforthemanagementofinflammatoryboweldiseaseinadults.Gut.2004.Inflammatoryboweldisease：aglobalperspective.WGO,2009StandardsfortheHealthcareofPeoplewhohaveInflammatoryBowelDisease(IBD)2013UpdateBSG,2013.[ImageInfo]非住院溃疡性结肠炎患者内科治疗临床实践指南多伦多共识(ClinicalPracticeGuidelinesfortheMedicalManagementofNon-HospitalizedUlcerativeColitis:TheTorontoConsensus)Gastroenterology,2015,148(5):1035-1058概述多伦多共识由加拿大23位专家参与制定，经过反复修改、投票，最终确定出5个部分34条推荐声明以及3个处理流程。整个过程历时1年，严谨细致，每条声明都有充足的文献支持，是对此前欧美及国际上相关指南的更新。2015年2012年E1：局限于直肠，未达乙状结肠E2：累及左半结肠（脾曲以远）E3：广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠a.直肠炎（远至直肠乙状结肠交界或距肛门边缘18cm内）b.左半结肠炎（乙状结肠到脾曲）c.广泛结肠（超过脾曲）病变范围采用蒙特利尔分类严重程度UC病情分为活动期、缓解期活动期的疾病严重程度分轻、中、重度改良Truelove和Witts疾病严重程度分型*中度为介于轻、重度之间；缓解期为无症状轻度重度便次/天＜4≥6便血轻或无重脉搏体温血红蛋白ESR正常正常正常＜20mm/h＞90bpm＞37.8℃＜75%正常值＞30mm/h将Truelove和Witts严重程度分类标准进行改良疗效评定（临床）缓解：临床症状消失，结肠镜复查见粘膜大致正常或无活动性炎症。有效：临床症状基本消失，结肠镜复查见粘膜轻度炎症。无效：临床症状、结肠镜复查均无改善。适用于临床工作，但因无量化标准，不适于科研粪便钙卫蛋白检测与内镜检查对UC活动性的评估要优于CRP疗效评定（科研或临床）评分≤2分，且无单个分项评分1分，为临床缓解3-5分轻度活动：6-10分中度活动，11-12重度活动有效定义为Mayo评分相对于基线值的降幅≥30%及≥3分，而且便血的分项评分降幅≥1分或该分项评分为0分或1分项目0分1分2分3分排便次数正常比正常增加1～2次/天比正常增加3～4次/天比正常增加5次/天或以上便血未见出血不到一半时间内出现便中混血大部分时间内为便中混血一直存在出血内镜发现正常或无活动性病变轻度病变（红斑、血管纹理减少、轻度易脆）中度病变（明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂）重度病变（自发性出血，溃疡形成）医师总体评价正常轻度病情中度病情重度病情改良Mayo评分完全缓解、黏膜愈合完全缓解的定义：包括症状和内镜下缓解，完全缓解要求内镜检查黏膜愈合（肠粘膜正常或无活动性炎症），Mayo评分为0或1分。粘膜愈合的定义：目前尚未达成一致共识。复发复发：自然或经药物治疗进入缓解期后，UC症状再发，便血最常见，腹泻也多见。可通过肠镜证实。复发的类型：分为偶发（≤1次/年）、频发（≥2次/年）及持续型（UC症状持续活动，不能缓解）。早期复发：经先前治疗进入缓解期时间3月。风险评估Riskfactorsforcolectomyincludemoreextensivecolitis,requiringhospitalization,andelevatedacutephasereactantssuchasahigherythrocytesedimentationrate(ESR)orahighconcentrationofCRP.Olderagehasbeenassociatedwithalowerriskofrelapseordiseaseprogressionandcolectomy.Patientswhorequirecorticosteroidtreatmentareathigherriskforbothrelapseandcolectomy.口服泼尼松40-60mg/d至少14天缺乏应答激素抵抗口服皮质类固醇激素3个月不能撤除或停药后复发和1年内2个或多个疗程的糖皮质激素治疗激素依赖激素使用疗效评价arkunA,AnnInternMed2010在确定治疗失败前，应排除其它原因如恶性肿瘤、肠易激综合症、痔出血、药物中毒和肠道感染（难辨梭状芽孢杆菌和巨细胞病毒CMV)治疗失败5-ASAfailureInabilityofthepatienttoachieveandmaintaincompletecorticosteroid-freeremissiondespiteoptimaltreatmentwithoral,rectalorcombination5-ASAtherapyThiopurinefailureInabilityofthepatienttomaintaincorticosteroid-freecompleteremissiondespitedoseoptimizationBiologicfailurePrimaryfailure:Inabilityofthepatienttoachievecorticosteroid-freecompleteremissiondespitedoseoptimizationSecondaryfailure:Inabilityofthepatienttomaintaincorticosteroid-freecompleteUC合并CMV感染文献报道重度UC中CMV感染率达0.5-60%UC合并CMV感染分析重度UC感染率差异较大与实验方法有关UC合并CMV感染CMV感染检测方法中以PCR敏感性、特异性最好，PCR方法在第三天检测到CMV感染，CMVIgM第十天检出CMV感染典型的内镜表现A:广泛粘膜病变B:裂隙样溃疡C:纵行溃疡D:不规则溃疡E:铺路石样改变溃疡性结肠炎的治疗糖皮质激素5-氨基水杨酸类免疫抑制剂生物制剂其他手术治疗5-氨基水杨酸类（5-ASA）■治疗UC的一线药物：●轻-中度UC的诱导缓解（活动期）治疗●所有UC患者的维持缓解（缓解期）治疗■种类：●柳氮磺吡啶，美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮■剂型：●口服剂型、直肠栓剂♣轻、中度活动性溃疡性直肠炎，建议：直肠局部5-ASA，1g/d作为一线治疗药物。♣轻、中度活动性左半溃疡性结肠炎，建议：5-ASA灌肠剂，剂量至少1g/d作为一种替代的一线诱导完全缓解的治疗。5-氨基水杨酸类（5-ASA）建议的强度由四个部分组成：风险与利益平衡；患者的价值取向；成本与资源分配；证据的质量Meta分析：轻、中度活动性溃疡性直肠炎、左半结肠溃疡性结肠炎5-ASA直肠给药诱导缓解疗效确定症状缓解POR=8.30(8trials,95%CI:4.28–16.12,P0.00001）内镜缓解POR=5.31(7trials,95%CI:3.15–8.92,P0.00001)直肠5-ASA优于安慰剂直肠5-ASA优于直肠糖皮质激素症状缓解POR=1.65(6trials,95%CI:1.11–2.45,P=0.01直肠5-ASA与口服5-ASA无差异症状缓解POR=2.25（4trials,95%CI:0.53–19.54,P=0.27),直肠5-ASA所用剂型无差异（液体、凝胶、灌肠剂和栓剂，剂量范围1-4g)5-氨基水杨酸类（5-ASA）■轻、中度活动性溃疡性结肠炎，建议：口服5-ASA，剂量在2.0-4.8g/d作为一线治疗,诱导完全缓解。■轻、中度活动性溃疡性结肠炎，建议：直肠局部加口服5-ASA优于单独口服，作为一线治疗，诱导完全缓解。5-ASA建议剂量123研究报道：5-ASA≥2.0g/d优于2.0g/dASCEND试验(n=1459）Asacol4.8g/d与2.4g/d无差异。有报道：Pentasa4.0–4.8g/d与2.25–2.4g/d无差异轻度UC5-ASA剂量在2.0–2.4，中度UC剂量建议更高FordAC,etal.AmJGastroenterol2011;106:601-16SandbornWJ,etal.Gastroenterology2009;137:1934-43e1-3FeaganBG,etal.CochraneDatabaseSystRev2012;105-氨基水杨酸类（5-ASA）♦推荐溃疡性结肠炎患者直肠局部或口服5-ASA诱导缓解4-8周缺乏应答，考虑转换治疗。♦轻、中度活动性左半溃疡性结肠炎或直肠炎，直肠局部或口服5-ASA诱导完全缓解，推荐：同样治疗继续维持。♦轻、中度溃疡性结肠炎，口服5-ASA诱导完全缓解。推荐：继续口服5-ASA，至少2g/d，保持完全缓解。♦口服糖皮