18经皮吸收制剂

第十八章经皮吸收制剂§18-1概述经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems,transdermaltherapeuticsystems，简称TDDS，TTS）系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂，还可以是软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。一、TDDS的发展和特点①避免胃肠道及肝脏的首过作用；②保持血药水平较长时间稳定在治疗有效浓度范围内，平稳持久；③延长有效作用时间，减少用药次数；④提高安全性，如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或注射给药的危险性。TDDS的局限性①对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物不宜制成经皮给药系统；②皮肤对药物的吸收率低、吸收速度慢，只有作用剧烈的药物才是制备透皮给药系统的理想候选药物；③若控释膜破裂或损坏，使释药速率剧烈增加，可能导致严重的后果；④皮肤对某些药物具有代谢作用。二、皮肤的基本生理结构与吸收途径（一）皮肤的生理结构皮肤的结构主要分为角质层、活性表皮、真皮和皮下脂肪组织等四个部分，其中角质层和活性表皮合称表皮。皮肤中含有许多神经末梢，能感知冷、热、痛、触、压等刺激，与外界环境接触时起保护、感觉、调节体温、分泌和排泄作用。正常成人的皮肤表面积为1.5～2.0m2，厚度在0.5～4mm之间。皮肤表面的pH值约为4.2～5.6，偏酸性。到达皮肤深层逐渐变为中性，接近于体液的pH值7.4。（二）药物在皮肤内的转移1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，进而转运至体循环，为药物经皮吸收的主要途径。2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收药物在吸收初期首先通过皮肤附属器官吸收，当药物通过角质层途径到达血液循环，药物的经皮吸收达稳态水平时，附属器官的作用可被忽略。对于离子型药物及水溶性大分子而言，皮肤附属器官是主要的吸收途径。三、经皮吸收制剂的分类1、膜控释型主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。2、粘胶分散型：粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成，药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。3、骨架扩散型◆药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中◆在适宜的模具中铺成固定面积大小及一定厚度的药膜◆与压敏胶层、背衬层及防粘层复合4、微贮库型◆将药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中◆将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴◆迅速交联疏水聚合物分子使之成为固体，§18-2经皮吸收制剂的研究一、影响药物经皮吸收的因素（一）生理因素1、皮肤的水合作用2、角质层的厚度3、皮肤条件：皮肤是否受损、皮肤的温度等。4、皮肤的结合作用与代谢作用药物与皮肤蛋白质或脂质等可逆性结合。结合作用可延长药物透过的时间，也可能在皮肤内形成药物贮库。药物可在皮肤内酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原作用等，但由于皮肤内酶含量很低，所以多数药物的皮肤吸收不产生明显的首过效应。（二）剂型因素与药物的性质1、药物的剂量：剂量不宜过大，一般不超过10～15mg。2、分子大小及脂溶性：分子量宜小于600，油/水分配系数适宜。3、pH与pKa4、TDDS中药物的浓度：与皮肤接触的药物浓度越高，药物经皮肤吸收速率越大。5、熔点：熔点宜低于100℃。二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激，无药理活性，无致敏性，理化性质稳定，与药物及材料有良好的相容性、无反应性等。1、表面活性剂：如月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等。可增加角质层类脂流动性。2、二甲基亚砜（DMSO）：使角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列等，但对皮肤有一定的刺激性。3、氮酮类化合物常用的为月桂氮卓酮（Azone），能渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性，扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量。4、醇类化合物可增加药物在角质层的溶解度。5、其他吸收促进剂如挥发油、氨基酸及其酯三、促进药物经皮吸收的新技术（一）离子导入技术1、离子导入技术的原理离子导入技术是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。2、影响离子导入有效性的因素①药物的解离性质，药物的导电性能越好，导入的效果越好；②药物浓度，药物离子浓度高，导入的药量增多；③介质pH值，应尽量使药物有最大解离；④电流，离子型药物的透过速度与电流强度成正比，一般使用直流电流，密度在0.5mA·cm-2以下。（二）超声波技术超声波促进药物经皮吸收的作用机制可分为两种一种为超声波改变皮肤角质层结构，另一种为通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道。影响超声波促进药物吸收的因素主要有超声波的波长、输出功率以及药物的理化性质。（三）无针注射系统无针注射系统可以分为无针粉末注射系统和无针液体注射系统。无针粉末注射系统是利用超高速无针注射系统经皮导入固体药物的方法，该方法是利用氦气的超高速流体通过对固体粒子进行加速的方法，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮表面。（三）无针注射系统无针液体注射系统是通过压力的作用，经装置中的微小细孔把药物溶液打入到皮下或皮内，药物溶液在皮内形成药物贮库，使贮库中的药物达到缓慢释放和吸收的目的。四、经皮吸收制剂的研究内容（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤1、根据药物的理化性质和药物动力学性质进行可行性分析，确定要开发的药物。2、建立药物的分析方法并进行方法学研究。（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过速率，测定体外药物的透过速率与时滞。4、根据体外释放试验和体外透皮试验结果，筛选给药系统的处方组成，包括药物贮库组成，高分子材料和压敏胶等。5、进行经皮给药系统的药动学研究6、临床研究（二）体外经皮吸收的研究1、透皮扩散池利用各种透皮扩散池模拟药物在体透皮过程，用来测定药物的释药性质或经皮透过性质，选择促进剂，筛选处方等。2、扩散液和接受液（1）扩散液对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液作为扩散液；对于一些溶解度较大的药物，可以酌用其一定浓度溶液，应保证扩散液浓度大于接收液浓度（至少10倍以上）。（2）接收液：接收液应形成漏槽条件，有适宜的pH和渗透压。最简单的接收液是生理盐水或磷酸盐缓冲液。3、皮肤种类和皮肤分离技术（1）皮肤种类人体皮肤是最理想的皮肤样品。实验中较常用的是大鼠、裸鼠的皮肤。也可采用新鲜蛇蜕以及一些人工膜。（2）皮肤分离技术皮肤样品如不需要立即使用，可真空密闭包装后置－20℃保存，临用前取出，根据研究目的分别制取全皮、表皮、角质层等。人体皮肤和无毛小鼠无需脱毛处理。长毛动物的皮肤，根据不同要求可分别进行脱毛或剃毛，但必须注意不损伤角质层，经去毛的动物皮肤立即以生理盐水淋洗，置4℃生理盐水中保存备用。§18-3经皮吸收制剂的制备一、经皮给药系统的高分子材料（一）膜聚合物和骨架聚合物1、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）可用热熔法或溶剂法制备膜材。与人体组织有良好的相容性，性质稳定，但耐油性较差。2、聚氯乙烯（PVC）：透过性比较低，加入增塑剂可提高透过性。3、聚丙烯（PP）4、聚乙烯（PE）：有良好的防水性能，但气密性较差。5、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）：耐酸碱和多种有机溶剂。（二）压敏胶（PSA）是指那些在轻微压力下既可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。药用TDDS压敏胶应有对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容及具有防水性能等要求。常用的压敏胶有硅酮压敏胶、聚异丁烯压敏胶和丙烯酸酯压敏胶。（三）背衬材料、防粘材料和药库材料1、背衬材料是用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能，同时应柔软舒适，并有一定强度。常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。2、防粘材料主要用于粘胶层的保护，常用的有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等高聚物的膜材，有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。3、药库材料常用的有卡波沫、HPMC、PVA等，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。二、经皮吸收制剂的制备（一）膜材的加工和改性1、膜材的加工膜材可分别用作TDDS中的控释膜、药库、防粘层和背衬层等。膜材的加工方法常用的有涂膜法和热熔法两类。2、膜材的改性（1）溶蚀法可在加工薄膜时添加一定量的可溶性物质作为致孔剂。（2）拉伸法首先将高聚物熔体挤出成膜材，冷却后重新加热至可拉伸的温度，趁热迅速向单侧或双侧拉伸，使高聚物结构出现裂纹样孔洞。（二）制备工艺流程1、涂膜复合工艺将药物分散在高分子材料（压敏胶）溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜。2、充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物贮库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。3、骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。三、经皮吸收制剂的质量控制TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分。体外评价包括含量测定、体外释放度检查和体外经皮渗透性的测定及粘着性能的检查等。体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。思考题1、影响药物经皮吸收的因素有哪些？2、经皮吸收制剂的特点是什么，可分为哪几种类型？