糖尿病肾病的病理与临床表现

糖尿病肾病概述•糖尿病肾病指糖尿病性肾小球硬化症，一种以血管损害为主的肾小球病变。•糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症之一。•其临床发病率在1型糖尿病约35％，2型糖尿病约25％，约5％～15％为ESRD。•积极控制血糖和及早治疗肾损害是改善预后的关键。1型和2型DN的发病率及DN出现的时间有明显不同。1型在30年内发生DN的累积率可高达40％，而2型在发生DM后10年内出现微量蛋白尿则在20％～25％左右。由于DM中2型人数占了90％，故2型DM所致的DN在绝对人数上要远远超过1型DM，且该趋势还在上升。DN依据其不同病变阶段分别属于中医的“消渴”、“水肿”、“关格”等范畴。病因和发病机制（一）高血糖（二）肾脏血流动力学改变（三）生长因子和细胞因子的作用（四）遗传因素糖尿病肾脏损害的发展过程糖尿病肾病病理改变弥漫性病变毛细血管基底膜增多.系膜区大量基底膜物质沉积。结节性病变基底膜及系膜区的扩张使周围血管受压闭塞、消失，形成直径20－200NM的致密样结节渗出性病变通常由均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成，多见于严重的结节型和弥漫型肾损害的患者。临床表现Mogensen根据糖尿病患者肾功能和结构病变的演进及临床表现，将糖尿病肾损害分成5期Ⅰ期：肾小球肥大高功能期主要表现为肾脏和肾小球体积增大，肾小球滤过率增高，IDDM早期肾小球滤过率平均增加20％～40％，用胰岛素控制后几周到几个月可降至正常。这种早期肾小球滤过增加与血糖控制程度密切相关。Ⅱ期：无临床症状肾损害期。此期最早出现于糖尿病发病2年后，有些患者可以长期维持在这一期。肾损害主要表现在肾小球病变，但未引起肾功能下降。通常情况下无蛋白尿及高血压。这一期GFR明显增高，GFR增高程度与肾容积增大成正比。Ⅲ期：糖尿病肾病高危期一般出现在糖尿病发病10～15年后，微量白蛋白逐年增加，但是GFR仍增高，是预测糖尿病患者发展成临床肾脏病的标记。这一期的患者发展成肾衰的危险性较大，预后也较差。Ⅳ期：显性蛋白尿肾病期这期患者临床症状很明显，40％的糖尿病患者在15～25年后发展成这一期。这一期的特点是大量白蛋白尿，UAE200μg/min或持续尿蛋白每日0.5g，为非选择性蛋白尿。多数患者具有高血压，尿白蛋白排泄量＞500mg/d是晚期肾小球硬化的表现。Ⅴ期：肾功能衰竭期糖尿病病人一旦出现持续性尿蛋白发展为临床糖尿病肾病，由于肾小球基底膜广泛增厚，肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，导致肾功能衰竭，最后病人的GFR多10mL/min，SCr和BUN增高，伴严重的高血压、低蛋白血症和水肿。病人普遍有氮质血症引起的胃肠反应，如食欲减退、恶心呕吐，并可继发贫血和严重的高血钾、代谢性酸中毒和低钙搐搦，还可继发尿毒症性神经病变和心肌病变。这些严重的合并症常是糖尿病肾病尿毒症病人致死的原因。表糖尿病肾损害的临床与病理联系分期GFRUAE血压主要病理改变Ⅰ期肾小球高滤过期正常正常肾小球肥大Ⅱ期间断白蛋白尿期或休息正常多数肾小球系膜基质正常运动后正常增宽，GBM增厚Ⅲ期早期糖尿病肾病期大致持续正常上述病变加重正常尿蛋白(-)或Ⅳ期临床糖尿病肾病期渐尿蛋白(+)上述病变更重大量蛋白尿部分肾小球硬化Ⅴ期肾功能衰竭期大量蛋白尿肾小球硬化荒废逐渐注GFR:肾小球滤过率；UAE：尿白蛋白排泄率；GBM：肾小球基底膜实验室检查（一）早期DN诊断尿白蛋白排出率持续高于20～200ug/min或相当于30mg/24h。（二）临床期糖尿病肾病期这一期的特点是大量白蛋白尿，UAED＞200ug/min或持续尿蛋白每日0.5g，为非选择性蛋白尿，GFR开始下降，平均每月下降1ml/min。（三）肾功能衰竭DN诊断GFR不断下降，多＜10ml/min，BUN和Scr伴严重高血压、低蛋白血症、水肿以及尿毒症症状。（四）尿常规检查主要为蛋白尿，为大、中分子蛋白尿，如有合并尿路感染或肾乳头坏死，则可有较多白细胞和镜下血尿。诊断1.糖尿病患者有持续性蛋白尿（多次尿蛋白定量＞0.5g/24h，临床尿蛋白定性阳性）。2.尿蛋白排出量介于正常人和临床糖尿病肾病之间者称为早期糖尿病肾病，患者的尿蛋白定量为0.15～0.5g/24h，尿白蛋白排出率为15～200ug/min。3.诊断较困难者，应结合其他器官的糖尿病微血管病损情况。必要时可行肾活检。鉴别诊断•糖尿病肾病与原发性肾综相鉴别①DN肾综常有糖尿病病史10年以上，而糖尿病合并原发性肾综者则不一定有这么长时间；②前者每同时有眼底改变，后者则不一定有③前者每同时有慢性多发性神经炎、心肌病、动脉硬化和冠心病等，后者不一定有④前者尿检查通常无红细胞，后者可能有。⑤前者每有水肿、高血压和氮质血症，后者不一定有；⑥对检别诊断有困难者，应做肾活检。糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的防治（一）——控制高血糖•从糖尿病发生起即应认真控制血糖•靶目标值如下：空腹血糖应＜6.1mmol/L（110mg/dl）餐后血糖应＜8.0mmol/L（144mg/dl）糖化血红蛋白应＜6.2%糖尿病肾病的防治（二）——应用ACEI或AT1RA从微量白蛋白出现即开始应用用药目的：降低系统高血压减少尿蛋白延缓肾损害进展选用ACEI药物的原则①对肾脏组织渗透力强抑制肾脏局部RAS作用强②能够双通道排泄肾功能不全时药物不易蓄积糖尿病肾病的防治（三）——控制高血压从高血压出现即应认真进行降压治疗靶目标值如下：无肾损害时控制达130/80(85)mmHg尿蛋白＜1.0g/d时控制达130/80mmHg尿蛋白＞1.0g/d时控制达125/75mmHg选用降压药物的注意事项：①选用长效降压药②首选ACEI或（和）AT1RA,多种降压药常规剂量配伍③已继发肾脏病变时，需并用利尿剂并严格限盐④长期使用降压药时，需注意药物对糖、脂及嘌呤代谢的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药种类对血脂影响对血糖影响对血尿酸影响利尿药ACEIAT1RA*β受体阻滞剂α受体阻滞剂注钙通道阻滞剂、血管扩张药及中枢降压药对上述代谢无影响?糖尿病肾病的防治（四）——控制高血脂•控制高血脂也是防治DN的重要措施•靶目标值如下：TCHDL-CTGLDL-C理想4.51.11.52.5尚可≥4.51.1～0.92.22.5～4.5差≥6.00.9≥2.24.5*单位：mmol/L高脂血治疗措施——治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂高甘油三脂血症为主者选用纤维酸衍生物糖尿病肾病的防治（五）——低蛋白饮食•糖尿病肾病患者应进低蛋白饮食•低蛋白饮食实施方案：肾功能正常0.8～1.0g/kg/dCCr＞25ml/min0.6g/kg/dCCr＜25ml/min0.3g/kg/d+开同——热量均需达30～35kcal/kg/d糖尿病肾病的防治（六）——肾脏替代治疗替代治疗开始要早，指征如下：SCr＞530μmol/L(6mg/dl)CCr＜15～20ml/min替代治疗效果较非糖尿病肾病差糖尿病肾病的防治（七）——中医辩证治疗（1）气阴两虚型：主症：体倦乏力，少气懒言，渴不多饮，食欲不振，形体渐瘦，腰膝酸软，小便多泡沫，舌黯淡或有瘀斑瘀点，苔薄白，脉细弱或涩。治法：益气养阴，佐以活血化瘀。方药：生脉散加味。（2）肝肾阴虚型：主症：神疲乏力，少气懒言，口干咽燥，腰膝酸软，头晕耳鸣，目涩视昏，小便混浊，舌质暗红，脉沉弦细。治法：滋补肝肾，佐以益气养阴。方药：六味地黄汤加减。（3）阴阳两虚型主症：小便频数，夜尿增多，尿有泡沫，面浮肢肿。伴腰膝酸软，口舌干燥，或神疲肢冷，阳痿早泄，舌暗淡，苔白而干，脉沉细无力。治法：温阳育阴，固肾涩精，渗湿活络。方药：金匮肾气丸加减。（4）阳虚水泛型主症：面浮身肿，腰以下为甚，按之凹陷不起。伴头晕腰酸，心悸气促，尿量减少，肢冷身重，腹胀纳呆，神疲乏力，或肠鸣便溏，口淡不渴，舌质淡胖，苔白，脉沉细。治法：温肾健脾，化气行水，通和络脉。方药：真武汤加减。预后糖肾的预后较差，特别是一旦进入临床蛋白尿期，肾功能即呈进行性下降，与DN预后密切相关的因素除蛋白尿外，尚包括遗传因素、种族差异、高血压、血糖控制、高血脂以及是否存在眼底病变等，其他如胰岛素耐受、高胰岛素血症、血小板集聚功能异常也是重要的独立危险因素，近年证实吸烟对DN也是一个危险因素。2型DM病人中，有蛋白尿病人的10年累积死亡率为70％，而无蛋白尿患者为40％。DN病人一旦进入持续蛋白尿阶段，约25％在6年内进入ESRD，50％病人在10年内进入ESRD，15年内可达75％。ESRD是DM患者最主要的死亡原因，另一重要死因是心血管并发症，比正常人群高37倍。从出现蛋白尿到进入ESRD平均时间为10年。中医药研究进展•单味药研究•复方药研究•其他中药干预ＤＮ发展的机理为减轻ＤＮ早期肾小球高滤过、高灌注降低血糖、血脂减轻非酶促糖基化作用改善微循环，抑制血小板黏附和聚集，降低血液粘滞性，改善肾功能抑制醛糖还原酶，降低组织中山梨醇含量消除或抑制机体中氧自由基及其衍生物对机体的损害抑制肾系膜细胞增殖和细胞外基质积聚，抑制肾代偿性肥大单味药研究•大黄大黄酸能明显抑制由TGF-β1诱导的系膜细胞转运蛋白-1的表达和细胞糖的摄入。大黄酸能明显抑制糖尿病大鼠肌肉组织中GFAT的活性大黄酸可抑制TGF-β1诱导的内皮细胞PA1-1mRNA表达和蛋白质合成，从而对内皮细胞有显著的保护作用大黄酸能抑制糖尿病状态下肾小球细胞肥大和ECM产生，减轻糖尿病肾病的病变。黄芪抑制血小板聚集，降低血粘度改善肾血液循环及血液灌注抑制肾脏肥大，降低尿蛋白提高血浆白蛋白，降低血脂对血糖有双向调节作用具有抑制氧化糖基化的作用免疫调节功能丹参纠正肾脏高灌注、高滤过：丹参可使糖尿病肾脏增高的Ｎ０合成酶表达明显下调，抑制ＮＯ产生，纠正糖尿病肾病早期肾脏高灌注，高滤过。改善肾内微循环，改善高凝状态，从而改善了肾小球滤过功能，降低UAER。抑制脂质过氧化，消除自由基，保护血管内皮细胞。抑制醛糖还原酶的作用•刺五加性辛、苦、温，归肝、肾经。功效：祛风湿，强筋骨，利尿。善于温补肾阳，利尿消肿。能增强机体免疫功能，调解血压，使其恢复正常，能兴奋性腺、肾上腺，加速体内糖原形成，降低血糖葛根素在不影响血糖水平的情况下仍能明显抑制糖尿病大鼠肾脏ＡＧＥｓ的形成其抑制ＡＧＥｓ形成的作用与抑制ＴＧＦＢ，表达的作用相平行，并可能通过此途径减少ＥＣＭ合成，改善糖尿病大鼠早期肾脏病理改变和减轻蛋白尿，说明葛根素具有保护糖尿病肾脏的作用冬虫夏草调节机体免疫功能；抗脂质过氧化；保护Na、K一ATP酶及Ca２一ATP酶活性，改善细胞内线粒一体呼吸功能，使其能量产生增加，以维持细胞内外正常的离子梯度，加速损伤肾细胞的修复，从而起到保护肾功能、降低蛋白尿的效果减轻溶酶体损伤，稳定溶酶体膜对代谢的影响，虫草可增加蛋白合成、分解速度及氨基酸利用等，改善氮平衡减轻肾脏的病理改变，促进肾组织的修复银杏叶提取物ＥＧｂ主要成分为银杏黄酮苷、银杏萜内酯等：拈抗血小板活化因子（ＰＡＦ）、清除自由基、抗炎、抗过敏等ＥＧｂ通过抗自由基损伤、抑制脂质过氧化的形成，保护细胞膜不受自南基损害，对ＤＮ肾脏产生一定保护作用。ＥＧｂ能提高实验大鼠血浆及肾脏抗氧化能活性，抑制基底膜增厚、系膜增生、细胞外基质沉积ＥＧｂ还可通过改善糖尿病患者脂质代谢紊乱，降低肾小球球的高灌注、高过滤状态，从而减少尿蛋白的排出量。川芎素等活血化瘀药可改善血液黏稠度，抑制血小板聚集，防止微血栓形成增加和改善肾血流量，促进肾小球毛细血管及基底膜的血液循环，保护和提高肾功能的作用。复方药研究加味桃核承气汤能有效的控制血糖延缓糖尿病大鼠肾小球毛细血管基底膜厚度糖肾安防止肾脏肥大，减少微量白蛋白