细菌耐药与抗生素的应用3

细菌耐药与抗生素的合理应用危重医学科二十一世纪人类面临着新的感染疾病挑战古老传染病的死灰复燃社区获得性感染与医院感染多重耐药细菌的出现与扩散全球多重耐药细菌的出现■多重耐药菌(multi-drugresistantbacteria,MDR)■细菌对3种以上不同类抗菌药物耐药者即可称为MDR■MRS耐甲氧西林的葡萄球菌■PRP耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌■VRE耐万古霉素的肠球菌■ESBL产生超广谱β-Lac酶的KPN和ECO■TypeI产生TypeI（AmpC）酶的阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等■Pseudo多重耐药的铜绿、嗜麦芽和不动杆菌■临床上最常见的4种MDR病原菌为铜绿假单胞菌、不动杆菌、产ESBL肠杆菌科细菌和MRSA。■如肠杆菌科中的肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺菌属、沙门菌属等■非发酵革兰阴性杆菌中假单胞菌属、不动杆菌属、黄杆菌属、军团菌属等革兰阴性杆菌－MDR革兰阳性菌－MDR■甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS)，尤以耐药金葡（MRSA）和耐药表葡（MRSE）为多■万古霉素耐药肠球菌(VRE)■青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)细菌耐药性■先天性与获得性■耐药产生的类型染色体介导耐药质粒介导耐药■耐药基因的传递接合、转导、转化和转座子耐药基因的传递接合ConjugationSexpilus性纤毛接合Conjugation耐药菌敏感菌染色体耐药因子耐药菌敏感菌主要出现于G－细菌转导Transduction噬菌体DNA噬菌体碎片供体染色体供体染色体碎片噬菌体获得供体DNA供体溶解供体DNA供体DNA掺合入受体染色体金葡菌转化Transformation细菌染色体DNA质粒提取质粒非交互重组降解DNA片断介导转化质粒介导转化G＋细菌、嗜血杆菌属转座子Transposons基因跳跃，从染色体到染色体，从质粒到染色体，从染色体到质粒。可在不同属和种细菌中进行，G＋G－转移到其它细胞来源于其它细胞染色体质粒质粒细菌耐药性的发生机理■最常见是钝化酶的形成：如产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、红霉素酯化酶■靶位改变如青霉素结合蛋白(PBPs)改变等■抗生素的渗透障碍或主动外运改变膜的通透性■细菌可通过代谢拮抗剂产量的增加■两种以上的机制常可同时启动超广谱β-内酰胺酶（ESBL）■细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，常伴有氨基糖甙、喹诺酮协同耐药■对酶抑制剂、头霉素类(头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦)部分有效■对碳青霉烯类敏感AmpC酶■往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并具有选择去阻遏突变株的作用■所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反克拉维酸是强诱导剂ESBL与高产AmpC的差别ESBL高产AmpC■耐药谱多重多重■头孢吡肟部分耐药敏感■对3代头孢多耐药耐药■对棒酸敏感不敏感■哌酮/舒巴坦大多敏感耐药■哌拉/他唑大多敏感耐药■头霉素类敏感耐药■碳青霉烯类敏感敏感抗生素与耐药■诱导基因突变和耐药基因表达■基因转移■增加选择性抗生素不合理应用是耐药性出现和播散的重要促进因素不同抗生素治疗后肠杆菌属耐药发生率JosephW.Chow.etalAnnIntMed.1991,115:585-9005101520三代头孢氨基糖甙亚胺培南其它耐药率%AmpC酶与b-内酰胺的关系b-内酰胺浓度酶浓度/菌体基础产生:大肠杆菌志贺氏菌属不产生:沙门氏菌属诱导产生:肠杆菌属枸橼酸杆菌属摩根氏菌普罗威登氏菌沙雷菌属铜绿假单胞道高一尺，魔高一丈第三代头孢菌素过度使用后的选择作用G-杆菌G+球菌产ESBLs的大肠杆菌,肺炎克雷伯菌等MRSAPRSP对第三代，及第四代头孢菌素等耐药碳青霉烯类抗生素酶抑制剂复合剂头霉素高产AmpC酶的肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂耐药第四代头孢碳青霉烯类抗生素万古霉素替考拉宁，夫西地酸、利福平或米诺环素G-杆菌过度依赖碳青霉烯可能带来的危险■嗜麦芽窄食单胞菌等耐IMP菌株爆发流行■加快铜绿假单胞菌耐IMP的速度■加快肺炎链球菌等G+C耐IMP的速度■霉菌性二重感染增加■美平与氟喹诺酮药物交叉耐药■G-B全面耐药，抗生素时代结束多重耐药菌株的控制措施■细菌室是前哨：提高对MRSA、PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌）、ESBL、AmpC的认识及阳性率■影响阳性率的因素:采集标本前使用抗生素，干扰目的菌分离解决方法：用药前采集标本、已用药则应在抗生素浓度低谷时采集标本抽血量的问题■建立监测网了解本地区/本医院的细菌耐药、院内感染、抗生素用量等情况；患者的用药情况；感染的来源等，以便进行恰当的经验性治疗今天你洗手了吗?■切断传播途径：严格执行消毒隔离制度、集中管理耐药菌株感染的患者、转病房标明：“AmpC/ESBL、MRSA、PRSP－患者”,最需要注意是洗手!■ICU中应问的一句话！抗感染药物使用策略■限制使用耐药严重的抗生素■轮回性制定制定经验性抗感染治疗方案■抗生素干预策略抗生素干预■抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。■抗生素干预药物选择：肺炎克雷伯菌大肠杆菌042.5%029%头孢哌酮-舒巴坦17%94%15%93%氨卞西林-舒巴坦8%71%9%41%替卡西林-克拉维酸10%73%20%83%阿莫西林-克拉维酸4%15%1%5%派拉西林/他坐巴坦不产ESBLs株产ESBLs株不产ESBLs株产ESBLs株抗生素耐药率ChinJInfectDis,August2000,Vol.18,No3不同抗生素对ESBL的活性-酶抑制剂复合制剂比较三种酶抑制剂的抑酶作用比较王睿,等.β-内酰胺酶抑制剂研究进展.中华临床医药2001;2(1):8-10抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++注：高++++；较高+++；中等；++；低+欧洲重症监护感染流行学会（EPIC）14个欧洲国家1417个ICU10038患者统计病原菌发生率（%）肠杆菌科34.4%金黄色葡萄球菌30.1%铜绿假单孢28.7%凝固酶阴性葡萄球菌19.1%真菌17.1%Recommendations(withratings)formanagementofantimicrobialagentresistance1.Highlevelofcarbapenem-resistantP.eruginosaReducecfluoroquinoloneand⁄orcarbapenemuseBIII2.HighleveloffluoroquinoloneresistantP.eruginosaReducefluoroquinoloneuseandchangeprimarydrugtociprofloxacinAI3.Highlevelofcarbapenem-resistantA.baumanniiReducecarbapenemuseandassessforclonalproblemAIIL.R.Peterson,ClinMicrobiolInfect2005;11(Suppl.5):4–16Recommendations(withratings)formanagementofantimicrobialagentresistance4.Highlevelofb-lactamresistanceinP.aeruginosaReduceextended-spectrumcephalosporinuseandreplacewithpiperacillin–tazobactamBIII5.HighlevelofESBL-producingEnterobacteriaceaeReduceextended-spectrumcephalosporinuseandreplacewithpiperacillin–tazobactamorimipenem–cilastatinorampicillin–sulbactamAI6.Highlevelofgentamicin–tobramycinresistanceinEnterobacteriaceaeReplacewithamikacinAIRecommendations(withratings)formanagementofantimicrobialagentresistance7.ConcernoverpresenceofVREReducecephalosporinandfluoroquinoloneuseandreplacewithpiperacillin–tazobactamAI8.ConcernoverpresenceofMRSAReducecephalosporinandfluoroquinoloneuse,andreplacewithab-lactamaseinhibitordrugBIII9.ConcernoverpresenceofC.difficileReducecephalosporin,clindamycinandfluoroquinoloneuseandreplacewith:(a)piperacillin–tazobactamor(b)ticarcillin–clavulanateAIandBIIIrespectivelyfor(a)or(b)重症感染治疗－微生态免疫营养微生态免疫营养1.免疫营养：如谷胺酰胺，改善肠道的免疫屏障和全身的免疫功能重症感染治疗－微生态免疫营养2.提供结肠粘膜的特异能源物质：短链脂肪酸或膳食纤维3.提供正常细菌，如乳酸杆菌改善结肠的屏障功能减少或消除肠道菌群易位重症感染治疗－支持治疗1.营养支持肠内营养静脉营养2.免疫支持：体液免疫－丙种球蛋白细胞免疫－胸腺肽3.中医中药