细菌耐药与抗菌药物合理应用-管世鹤

细菌耐药与抗菌药物合理应用安徽医科大学第二附属医院检验科抗菌药物应用之难点抗菌药物作用的靶点是细菌但同时需考虑患者的因素抗菌药物的使用是临床最困难的用药决策人体抗菌药物致病菌吸收分布代谢排泄不良反应耐药抗菌作用吞噬免疫感染致病抗菌药物与个体化治疗患者生理状态（老年，儿童，孕妇）患者感染严重性（轻症，重症）患者感染部位（脑膜炎、肺炎等）合并其他疾病（肝、肾功能、糖尿病）目前临床细菌耐药情况目前临床感染的细菌以G-菌约占65%，主要是铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、克雷伯菌和肠杆菌属细菌。主要耐药类型：耐β-内酰胺类的G-杆菌；质粒介导的产ESBLs的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌；染色体编码的产β-内酰胺酶的阴沟肠杆菌和产气肠杆菌；另外，多重耐药的铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和不动杆菌均为临床感染性疾病的棘手问题。G+菌引起的感染约占35%，以葡萄球菌和肠球菌主；重要的耐药菌株有：MRSA、PRSP、VRE和高耐氨基糖苷类的肠球菌。细菌耐药机制遗传学机制生物化学机制细菌耐药机制遗传学机制天然耐药（固有耐药）获得性耐药（染色体突变，质粒转移，转座子插入）细菌的细菌耐药机制天然耐药性与抗菌药物无关，是细菌固有的，在某种抗菌药物发现或产生之前所分离的细菌已对该药具有耐药性。获得性耐药染色体介导的耐药—突变，插入质粒介导的耐药—转导、转化、接合、易位染色体介导的耐药染色体介导耐药性-稳定-垂直传播-无水平传播(耐药性不会从一种细菌传给另一种细菌)质粒介导的耐药质粒介导的耐药性不稳定可以水平传播由一个细菌传给另一个细菌,甚至是不同种细菌质粒介导的ESBLs（大肠杆菌和肺炎克雷伯菌）克雷伯菌质粒转移的过程CBD大肠杆菌TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolones质粒的结构（多重耐药性）AmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfa细菌耐药的化学机制生物化学机制产生灭活酶结合靶位改变膜孔蛋白或细胞壁结构改变，渗入减少泵出机制代谢途径改变药敏试验能提供哪些信息？所用试验的抗菌药都是临床应用可能有效的天然耐药的药物不做药敏试验了解细菌获得性耐药表型根据标志性抗菌药物的敏感性，推测耐药机制；并推测其他药物的敏感性检测细菌耐药性变化临床常见细菌分类形态染色革兰阳性球菌革兰阳性杆菌革兰阴性球菌革兰阴性杆菌肠杆菌科非发酵菌葡萄球菌链球菌肠球菌棒状杆菌李斯特菌脑膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽葡萄球菌主要耐药机制葡萄球菌天然耐药产青霉素酶产生PBP2a结合靶位改变Van基因编码结合靶位改变氨曲南替莫西林多粘菌素青霉素耐药约95％耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）约40％～60％对所有-内酰胺类药物耐药对喹喏酮类大环内酯类氨基糖苷类交叉耐药万古霉素耐药非常罕见葡萄球菌药敏试验试验药物作用试验药物作用青霉素敏感，推测对所用-内酰胺类敏感利奈唑胺罕见耐药苯唑西林或头孢西丁耐药，判断为MRSA，推测对-内酰胺类均耐药（包括青霉素，头孢，碳青霉烯类）喹诺普丁/达福普丁罕见耐药红霉素敏感或耐药，推测对大环内酯类的敏感或耐药达托霉素罕见耐药庆大霉素耐药，推测对所用氨基糖苷耐药克林霉素复方磺胺敏感或耐药，推测对所有磺胺类敏感或耐药氯霉素万古霉素罕见耐药利福平联合用药左氧氟沙星耐药，推测对所有氟喹诺酮类耐药呋喃妥因尿路感染四环素敏感，推测对四环素类是否敏感葡萄球菌感染抗菌药物合理应用苯唑西林敏感耐药苯唑西林，奈夫西林一代头孢，克林霉素轻、中度感染：则根据药敏，选择磺胺或多西环素利福平重度感染：万古霉素或替考拉宁利福平可选用：利奈唑胺、奎奴普丁/达福普丁、达托霉素等链球菌药敏试验肺炎链球菌作用链球菌作用苯唑西林耐药，推测对所用-内酰胺类均耐药青霉素红霉素敏感或耐药，推测对大环内酯类的敏感或耐药红霉素复方磺胺敏感或耐药，推测对所有磺胺类敏感或耐药克林霉素头孢曲松万古霉素左氧氟沙星敏感，推测吉米沙星，莫西沙星敏感。耐药，推测对所用喹诺酮类耐药喹诺普丁/达福普丁克林霉素利福平联合用药万古霉素利奈唑胺美罗培兰氯霉素四环素敏感，推测对四环素类是否敏感达托霉素链球菌感染及抗菌药物应用链球菌天然耐药青霉素很少耐药氨曲南替莫西林多粘菌素低水平氨基糖苷类一般感染：青霉素、阿莫西林严重感染：青霉素＋庆大霉素或青霉素＋克林霉素或万古霉素青霉素过敏：根据药敏试验结果选择红霉素、克林霉素等肺炎链球菌感染及抗菌药物应用肺炎链球菌苯唑西林（青霉素）敏感苯唑西林（青霉素）耐药约10％～40％首选：青霉素，氨苄青过敏：根据药敏结果选择红霉素、克林霉素等重症或脑膜炎：头孢曲松，美罗培南、万古霉素万古霉素利福平大剂量头孢曲松/头孢噻肟亚胺培南，美罗培南氟喹诺酮类肠球菌感染及抗菌药物应用肠球菌天然耐药青霉素S头孢菌素，克林霉素磺胺，低水平氨基糖苷青霉素或氨苄青霉素＋庆大霉素（根据药敏）万古霉素＋庆大霉素（根据药敏结果）青霉素R万古S青霉素R万古R利奈唑胺＋（氟喹诺酮，氯霉素，利福平或多西环素）肠杆菌科细菌感染及抗菌药物合理应用肠杆菌科细菌天然耐药三代头孢S青霉素，糖肽类，夫西地酸，大环内酯类，链阳菌素，利福平达托霉素，利奈唑胺，林可酰胺二代、三代头孢±氨基糖苷，氟喹诺酮重症感染：三代头孢多见于：大肠，肺克，变形头霉素类、碳青霉烯类、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂产ESBL30％～40％产AmpC多见于：肠杆菌属、枸橼酸杆菌属和沙雷菌属碳青霉烯类，头孢吡肟氟喹诺酮常见非发酵菌的耐药特征非发酵菌铜绿假单胞菌天然耐药不动杆菌天然耐药青霉素、氨苄青、阿莫西林/克拉维酸、四环素、大环内酯类、利福平、氯霉素磺胺类、窄谱或口服头孢菌素青霉素，糖肽类，达托霉素，利奈唑胺对全部氨基青霉素、一代、二代头孢一代喹诺酮，四环素，磷霉素，作用于革兰阳性菌的抗生素天然耐药的抗菌药物与铜绿相似，且对头孢他啶和碳青霉烯类耐药。对磺胺类敏感嗜麦芽窄食单胞菌常见非发酵菌感染与抗菌药物合理应用非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌青霉素类：替卡西林、哌拉西林氨基糖苷：吉他霉素、妥布霉素三代头孢：头孢哌酮、头孢他啶亚胺培南、环丙沙星、氨曲南（根据药敏，一般联合用药）亚胺培南＋头孢他啶或阿米卡星美洛培南或氟喹诺酮+阿米卡星氨苄西林＋舒巴坦TMP／SMZ，环丙沙星，氨曲南替卡西林／克拉维酸可与以上三种抗菌药物联合使用嗜麦芽窄食单胞菌泛耐药铜绿假单胞菌/不动杆菌对抗假单胞青霉素（替卡西林、哌拉西林），抗假单胞氨基糖苷（吉他霉素、妥布霉素），抗假单胞三代头孢（头孢哌酮、头孢他啶）和亚胺培南、环丙沙星、氨曲南等均耐药多粘菌素E：副作用大，对肺炎效果差米诺环素，多西环素：可以克服所有的泵出机制。与多粘菌素合用效果较好。替加环素：即将上市大剂量舒巴坦根据被检测菌的MIC，选择联合用药细菌对药物敏感性（MIC）改变与抗菌药物合理用药金葡菌对万古霉素MIC的变化2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)金葡菌对万古霉素的MIC值79.980.964.660.128.82018.935.139.770.40.20.20.30.20.8020406080100MIC≤0.5MIC=1MIC≥2WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果万古霉素MIC爬升与临床疗效时间CmaxMICTMICCmax/MICAUC/MICAUC（Areaundercurve)浓度PK/PD(药动力学/药效学）参数AUC/MICCmax/MICTMIC临床常见几个问题1、为什么有的报告很多种药物？有的仅报告几种药物？我们想用的药物在药敏实验中没有做？◆报告的药物种类是根据细菌种类的不同而有所不同◆想用的药可能是天然耐药，可能其敏感性被其他标志性药物所预报2、是否能将所有的药都做药敏实验？◆没有必要：通过耐药机制和标志性药物可以预测多种抗菌药物的敏感性◆没有可能：不是所有的药都可以做药敏实验的（需要药物在体外稳定，需要具备操作标准和解释标准）3、药敏报告敏感，但临床治疗无效◆细菌本身因素（如诱导耐药，生物被膜）◆感染部位和药代动力学因素◆给药剂量和用药方式：时间依耐性、浓度依耐性、抗生素后效性◆特殊人群因素◆药敏试验中有些药物单独使用无效，但可以与其它药物联合用药◆药物剂型及生物利用度（纯品、商品）4、在药敏试验报告中，MIC越小的抗菌药物效果越好吗？◆不是；感染菌对同一种药物的MIC越小，效果越好。◆不同种抗菌药物之间，MIC无可比性小结耐药菌，尤其是多重耐药菌的出现，使临床抗感染治疗面临着困难的用药决策细菌药敏试验可以在选择抗菌药物种类上为临床提供参考药敏试验不但可以预报试验药物的耐药表型，而且可以推测其他药物的敏感性，提供更大范围的药物选择通过检测细菌对抗菌药物的MIC，可以为抗菌药物的个体化治疗和优化治疗提供依据