多发性骨髓瘤诊断和肾病关系

2015.1.191.骨髓瘤发病与肾病的关系2.骨髓瘤的诊断流程目录HyperCalcemia（高钙血症）RenalImpairment（肾功能损伤）Anemia（贫血）BoneDisease（骨疾病）多发性骨髓瘤主要临床表现—CRAB肾功能损伤和骨髓瘤•发病率–发病时20-25%–疾病进程中最高达50%–2-3%需要透析•从病史上看与预后不良有关–与高肿瘤负荷有关–不再被视为独立的预后指标ClarkADetal.BloodReviews1999;13:79-90骨髓瘤肾损害的发病机制B淋巴细胞、浆细胞异常增殖过量循环轻链蛋白经肾小球滤过近端肾小管再吸收轻链κ呈结晶状沉积干扰小管细胞功能（Na-K-ATP酶）近端小管功能障碍（范可尼综合征）蛋白管型阻塞远端小管远端肾小管损害轻链蛋白尿间质炎症/纤维化其他炎症反应骨髓瘤肾损害部位及病理免疫复合物介导的肾小球肾炎（包括轻链和冷球蛋白）肾小球近曲小管远曲小管集合管骨髓瘤肾病近曲小管细胞受损及萎缩轻链沉积病间质性肾炎和纤维化远曲小管管型淀粉样变性轻链沉积于肾小管基底膜，尤其是远曲小管肾小球侵润肾小球硬化沉积病肾脏病理•光镜（LM）1.肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多核巨细胞反应，管型色泽鲜亮，折光分层中有裂隙多见于远曲小管和集合管2.急性肾小管坏死：肾小管上皮细胞变性坏死，间质水肿，少管型间质炎细胞浸润，浆细胞浸润少见肾小管间质性病变（两种主要类型）肾脏病理1.MM合并轻链型淀粉样变（AL）：轻链型、IgD型MM常见，轻链λ型为主光镜：淀粉样物质刚果红染色（+），高锰酸钾预处理试验：阳性偏光显微镜：苹果绿色双折光现象电镜：细纤维状结构（直径8-10nm），紊乱无分支肾小球病变2.MM合并轻链沉淀病（LCDD）：光镜：系膜增厚，基质增宽；系膜结节性硬化，肾小管基底膜增厚，部分外斜面类似线带，呈双层多染性IF：特异性游离轻链κ（3/4）或λ（1/4）沿肾小管基底膜沉积电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积轻链型淀粉样变轻链沉积病LCDD•IgG-50%•IgA-60%•IgD-90%•轻链型：发生率最高，λ轻链更常见–λ轻链：淀粉样变更为常见–κ轻链：见于肾小管性肾损害•非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害免疫球蛋白类型对肾功能影响MM患者会因泡沫尿或肾功能不全首诊于肾科轻链增加泡沫尿急·慢性肾衰竭尿蛋白，血尿肌酐升高正常免疫蛋白2条重链18分钟合成2条轻链10分钟合成骨髓瘤浆细胞异常增加尿轻链排泄和/或高钙血症是最重要的因素，见于90%的病例1.WinearlsCetal.KidneyInt1995;48:1347-13612.SanMiguelJFetal.Haematologica1999;84:36-58MM患者肾脏损坏常见，有时为该病首发表现，但易于漏诊和误诊！骨髓瘤肾脏临床表现蛋白尿60%-90%不等尿常规多阴性；而24尿蛋白定量≧1g,常见于轻链型MM肾病综合征较少发生，提示肾小球病变（淀粉样病变较常见）血尿、浮肿、高血压较少见慢性肾小管功能不全尿液浓缩，酸化功能障碍尿钾、钠或碳酸氢盐丢失增多，肾性糖尿，范可尼综合征尿路感染1/3反复发生膀胱炎，肾盂肾炎代谢紊乱高钙血症，高尿酸血症慢性肾功能衰竭（CRF）40%-70%进展快，贫血，出现早，肾脏体积多无缩小急性肾功能衰竭（ARF）10%多呈无尿型，死亡率高多发性骨髓瘤的诊断步骤1单克隆免疫球蛋白的鉴定血清蛋白电泳血清和尿免疫固定电泳24小时尿轻链定量血清游离轻链定量及比例骨髓穿刺和活检骨髓穿刺涂片（细胞形态）流式细胞仪检查（证实克隆性浆细胞）骨髓组织活检（免疫组织化学染色）骨髓瘤相关器官损害评估血常规（是否贫血）生化检查：血钙和血清肌肝（肾损害）骨骼影像学检查（X,CT,MRI,PET/CT)怀疑系统性轻链型淀粉样变性检查浆细胞单克隆属性骨髓瘤相关器官损害蛋白水平细胞及基因水平NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V2.2014.多发性骨髓瘤的诊断步骤2特殊检查•腹壁脂肪或直肠粘膜活检•孤立性溶骨病灶活检•血粘度测定•免疫固定电泳（针对IgD或IgE）•寡分泌型患者的MRI、PET检查NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V2.2014.血清蛋白电泳（SPE）及尿蛋白电泳（UPE）是MM的标准检测方法。80%的MM患者可发现M蛋白。Mspike血清和尿蛋白电泳MayoClinProc.2001May;76(5):476-87.陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.5,115研判蛋白电泳结果时需注意的问题•M蛋白浓度太高时可能不准确•不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开•非分泌、寡克隆、IgD或IgE型MM•轻链型:24h尿轻链总量意义更大•其他浆细胞病：AL淀粉样变性,LCDD(轻链沉积）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V2.2014.血清游离轻链检测（sFLC）暴露表位隐藏表位轻链重链检测表位暴露表位LambdaKappaLeukemia.2009Feb;23(2):215-24.ClinChem.2002Sep;48(9):1437-44.多发性骨髓瘤的分期多发性骨髓瘤的诊断步骤3•血清钙水平•血清白蛋白、血尿M蛋白定量•血清肌酐、血尿素氮（BUN）——肾功能•乳酸脱氢酶（LDH）——肿瘤负荷•C反应蛋白（CRP）——与IL-6相关•β2微球蛋白（β2M）——细胞表面HLA-1分子血液生化检查NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V2.2014.活检•对非分泌型诊断意义较大•骨损害部位活检(浆细胞瘤)•免疫组化：CD56、CD38、CD138、胞浆/骨髓活检NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V2.2014.•正常浆细胞：CD138+,CD38++,CD79a+,CD27+,CIg+,SIg-,CD19(75%+),CD45+,CD56–,CD20–,CD28–,CD33–,CD117–,胞浆/正常•MM细胞:CD138+,CD38++,CD79a+,CD27(40-50%+),CIg+,SIg-,CD56(75%++),CD117(30%+),CD20(30%+),CD10-/+,CD19–,胞浆/异常•联合CD38/CD56/CD19/CD45能鉴别出90％以上MM的瘤细胞和正常浆细胞MM细胞免疫表型及轻链限制性表达NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V2.2014.检查优点局限骨髓穿刺涂片简便瘤细胞不均一性骨髓活检反映侵犯程度疼痛SPE/UPE简便敏感性:0.2-0.6g/LIFE敏感性:0.12–0.25g/L非定量sFLC敏感性：10mg/L费用较IFE贵骨髓免疫组化识别克隆性浆细胞/形态学实验室要求高骨髓FCM识别克隆性浆细胞实验室要求高MRI,PET检测全身状况及不分泌肿瘤价格贵MM各种检查方法的比较Harousseau,J.L.etal.Blood2009;114:3139-3146多发性骨髓瘤的分期系统分期系统病例数参数生存期（月）P值Durie&Salmon197571Hb,Ca++,Cr,溶骨病灶,M蛋白量Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ(B)期191v54(11)v34(5)0.03vs0.01vs0.02Bataille1992162β2-微球蛋白C-反应蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期54v27v6＜0.0001SWOG20031555β2-微球蛋白白蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期55v40v24v16＜0.001ISS200511751β2-微球蛋白白蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期62v44v29＜0.0001Cancer1975;36(9):842-854BrJHaematol.2003Aug;122(3):441-50..JClinOncol.2005;23:3412-3420.主要标准组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多≥30%过量M蛋白存在－IgG3.5g/dL（血清）－IgA2g/dL（血清）－轻链(本周氏蛋白)≥1g/24小时次要标准骨髓浆细胞增多10–29%M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定溶骨性病变血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球蛋白血症)－IgM50mg/dL－IgA100mg/dL－IgG600mg/dL要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：1个主要标准+1个次要标准，或3个次要标准多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准BrJHaematol.2003Aug;122(3):441-50.骨髓瘤的诊断标准(IMWG）标准MGUS[1,2]SMM[1]症状性MMM蛋白30g/L≥30g/L血和/或尿阳性[2]BM克隆性浆细胞,%10≥10≥10[2]终末器官损害无无≥1CRAB*[3]IMWG.BrJHaematol.2003;121:749-757.KyleRA,etal.NEnglJMed.2002;346:564-569.DurieBG,etal.HematolJ.2003;4:379-398.*C:钙水平升高(11.5mg/L或ULN)R:肾功能不全(血清肌酐2mg/dL)A:贫血女(Hb10g/dL或2g正常)B:骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)IMWG:国际骨髓瘤工作组,SMM：冒烟型骨髓瘤MGUS:意义未明单克隆免疫球蛋白白血症和/或多发性骨髓瘤Durie/Salmon分期分期瘤负荷特征I期0.6×1012/m2符合各项:1.血红蛋白100g/L2.IgG50g/L或IgA30g/L或尿轻链4g/24小时3.血钙正常4.无骨质破坏及骨质疏松II期0.6–1.2×1012/m2介于I期和III期之间III期1.2×1012/m2至少一项：1.血红蛋白85g/L2.IgG70g/L或IgA50g/L或尿轻链12g/24小时3.高血钙症4.平片3处以上溶骨病变A：肾功能正常（血肌酐2.0mg/dL）B：肾功能损害（血肌酐≥2.0mg/dL）DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-854症状性骨髓瘤的ISS分期（国际分期系统）分期比例标准I期28%ß2-M3.5mg/L及白蛋白≥35g/LII期39%非IorIII期III期33%ß2-M≥5.5mg/LGreippPR,etal.JClinOncol.2005;23:3412-3420.StageIStageIIStageIII死亡,n/N606/11111054/1505968/1305中位时间（月）62(58,65)44(42,45)29(26,32)100806040200024487296120144168192216开始化疗后的时间（月）比例Ⅰ.ISS分期Ⅱ.体能状态评分Ⅲ.骨髓瘤危险分层Ⅳ.其他独立的预后因素血清LDH，浆细胞形态，循环浆细胞数量血清游离轻链比值（SFLCR）Ⅴ.其他预后因素年龄，Durie-Salmon分期C反应蛋白(CRP)，血清肌酐，血小板计数多发性骨髓瘤的诊断步骤4预后评估NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V2.2014.骨髓瘤的细胞遗传学及分子生物学常用的遗传学技术：染色体G显带技术、FISH技术等•染色体：超二倍体、亚二倍体、13q-•荧光原位杂交（FISH）检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、1q扩增•基因表达谱（GEP）NCCNClinicalPr