阿帕替尼不良反应机制处理

LOGO阿帕替尼的不良反应机制及处理123抗肿瘤药物常见不良反应阿帕替尼安全性数据简介阿帕替尼不良反应及处理方法主要内容1抗肿瘤药物常见不良反应2阿帕替尼安全性数据简介3阿帕替尼不良反应及处理方法主要内容化疗药物分子靶向药物常用抗肿瘤药物类别整体不良反应的分级（NCI-CTCAE4.03标准）1级：轻度，无症状或轻度症状，不需要治疗2级：中度，最小的、局部的或侵入性治疗指征；年龄相关的工具性日常生活活动受限（做饭、买物、使用电话、理财等）3级：重度或医学事件但不立即危及生命；住院或延长住院时间；致残；自立性生活活动受限（洗澡穿衣脱衣、进食、入厕、服药等）。4级：危及生命，需紧急治疗。5级：死亡必须明确的将2级和3级的不良反应进行区别低级反应（1、2级）：可耐受且易控制出现严重不良反应（3、4级），应立即停止相关治疗当严重不良反应缓解或降至1级以下时，应适当减低药物剂量重新开始治疗对有多种并发症的老年患者更应密切关注治疗性相关不良反应的发生情况整体不良反应分级的处理拓扑异构酶抑制剂烷化剂类紫杉类长春碱类抗代谢药化疗药物作用机制化疗药物主要的不良反应胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿,支气管痉挛,低血压等其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期.Evaluationandanalysisofdrug-useinhospitalsofChina2007Vol.7No1靶向药物的作用机制分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.靶向药物的主要不良反应SAE发生率低于化疗抗血管生成靶向药物作用机制-VEGF/VEGFRFerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.配体抑制VEGFR(2)的抗体内皮细胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs例如：阿帕替尼抑制VEGF的抗体VEGF抗VEGFR药物不良反应发生机制伤口愈合不良高血压动脉血栓心衰蛋白尿抗血管生成药物的主要不良反应高血压蛋白尿手足综合症出血倾向2阿帕替尼安全性数据简介3阿帕替尼不良反应及处理方法主要内容抗肿瘤药物常见不良反应1阿帕替尼作用机制示意图FerraraN,etal.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点阿帕替尼不良反应不良事件组间差异不显著阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)全部不良事件98.3%90.1%严重不良事件15.3%16.5%与药物相关的SAE6.6%6.2%死亡或转归死亡的严重不良事件12.1%8.5%Dataonfile1-4级不良事件发生率ASCO2014.Abstract#40033/4级不良事件发生率ASCO2014.Abstract#4003在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症特别关注不良事件出血发生率略低于对照组，无显著差异AE名称（I-IV级）ApatinibPhⅢ(GC)SunitinibPhIII(GIST)PazopanibPhIII(RCC)SorafenibPhIII(GIST)AxitinibPhIII(RCC)RegorafenibPhIII(mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒细胞减少37.5%53%36%--3%血小板减少25.0%38%35%14.9%15.0%41%贫血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心脏毒性急性心梗0.6%-3%--0.6%LVEF下降-10%----肠梗阻1.1%-----蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝脏毒性转氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%总胆红素升高24.4%16%37%--45%高血压35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足综合症27.8%14%5%28.7%27.3%45%III期临床结论安全性与同类药相当4.5%3.4%7.6%3.4%6.2%2.3%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%高血压出血阿帕替尼Ramucirumab贝伐单抗高血压与出血的发生率与同类相当发生率药物暴露及剂量调整阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在第2，3周期阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)平均用药周期数/月2.9(2.70个月)1.9(1.77个月)因不良事件调整剂量剂量调整(n,%)37(21.0)3(3.3)平均用药强度(%)86.286.5Dataonfile阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组阿帕替尼与同类靶向药物安全性相当多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、可逆转安全性小结3阿帕替尼不良反应处理方法2阿帕替尼安全性数据简介1主要内容抗肿瘤药物常见不良反应阿帕替尼不良反应高血压蛋白尿手足综合征腹泻骨髓抑制出血心脏毒性肝脏毒性高血压级高血压前期（收缩压120-139mmHg，舒张压80-89mmHg）。无须进行干预2级反复或持续性（≧24小时）有症状的收缩压血压增高＞20mmHg，或以前血压处于正常范围，但本次测量血压＞140/90mmHg。可以使用一种抗高血压药物进行治疗3级≧160/100mmHg，需要一种以上抗高血压药物或比以前更高强度的治疗4级危及生命(例如高血压危象)预防与监测：阿帕替尼相关高血压多在服药后2周左右出现，密切监测患者高血压发展与恶化的情况高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制（＜150/100mmHg），但不推荐使用预防性降压治疗高血压的监测与分级处理大部分高血压可通过口服抗高血压药充分控制，但应根据患者临床情况选择和调整降压药物的使用如：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI：如福辛普利10mgqd；贝那普利10mgqd等）、血管紧张素2受体拮抗剂（ARB：如氯沙坦50mgqd、缬沙坦80mgqd等）、利尿剂（如双氢克尿噻等）、β受体阻滞剂（如美托洛尔等）不建议使用利尿剂如果患者存在蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，应给予ACEI或ARB；接受CYP450抑制剂治疗的患者不宜选择非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米及地尔硫卓）高血压的处理：降压治疗1级：限盐(10g/d)、脂肪，戒烟、不过量饮酒；监测血压，继续服用阿帕替尼2级：逐步口服降压治疗，长期控制稳定后逐渐减量，不得随意停药；监测血压，继续服用阿帕替尼3级：联用2种降压药、限盐(5g/d)，暂停用阿帕替尼并监测血压，如血压可控，可降低剂量服用4级：积极处理高血压，永久停药高血压时阿帕替尼如何选择？蛋白尿机制：尚未完全阐明有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性，蛋白尿的发生可能与抗VEGF治疗后引起的肾小球滤过屏障损伤有关VEGF由足突细胞产生，通过VEGFR-2作用于内皮细胞，对于维持正常的滤过功能有重要作用；VEGF抑制后引起内皮细胞肿胀、脱落和足细胞功能异常，同时还可以形成血栓性微血管病，导致正常滤过功能丧失，最终蛋白尿发生。肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低蛋白尿发生机制预防与监测：蛋白尿多在服药后3周左右出现，一般为无症状蛋白尿，3级以上较少见密切监测尿常规（最初2个月内，每2周检查1次；之后每4周检查1次）、肾功能，肾功能不全3期或以上患者慎用蛋白尿监测等级表现处理建议1级蛋白尿（+）或24小时尿蛋白定量1.0g同剂量继续治疗，根据临床提示监测2级尿蛋白（++）或24小时尿蛋白定量1.0g～3.4gACEI/ARB药物干预监测24h尿常规和尿蛋白定量同剂量继续服用阿帕替尼蛋白尿分级及处理等级表现处理建议3级24小时尿蛋白定量≧3.5g暂停用药药物干预密切监测24h尿蛋白定量①24h尿蛋白定量2.0g后，原剂量服用阿帕替尼②若再次出现3级蛋白尿，需再次暂停用药至24h尿蛋白定量2.0g，下调一个剂量服用阿帕替尼③第3次出现3级蛋白尿，需再下调一个剂量服用阿帕替尼④如果2次减量后仍发生3级蛋白尿，终止治疗蛋白尿分级及处理正确的选择中成药手足综合征手足综合征分级分级定义1级轻微皮肤改变（红斑，水肿，角化过度）伴感觉异常，不痛，感觉不适，不影响正常生活2级皮肤改变（红斑，肿胀，角化过度），疼痛，影响日常生活3级重度皮肤改变（剥落，溃疡，水泡，出血，水肿，角化过度），疼痛，严重不适，无法工作或进行日常活动基本治疗:含10%尿素成分的油脂软膏或乳液，若过角化，应使用含35-40%尿素成分的软膏；必要时局部使用抗真菌或抗生素，口服镇痛药治疗阿帕替尼相关的手足综合征多在服药后3周左右发生；预防性使用维生素B6(200mg/d)和COX⁃2抑制剂或可减轻手足综合征避免手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化（日晒、热水）、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品手足综合症预防与监测手足皮肤反应常规处理ViktorGrunwald.etal.Ocology2007;30:519-524.一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂对症治疗：局部使用含尿素，皮质类固醇软膏或润滑剂，必要时使用抗真菌药或抗生素治疗推荐：10%的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚随着治疗时间的延长，症状可能逐渐缓解1：继续服用阿帕替尼2级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼3级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼连续出现3次≥2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药手足综合征时阿帕替尼如何选择？中医药治疗荆防四物汤加减，并配合自拟皮肤外洗方，常获良效。加味荆防四物汤：荆芥10g、防风10g、生地黄20g、赤芍10g、当归10g、川芎10g、白鲜皮15g、紫草10g、蝉蜕10g、甘草6g。每日一剂，水煎服。皮肤外洗方：银花藤30g、野菊花15g、紫花地丁30g、蚤休30g、五倍子15g、地肤子15g、牡丹皮30g、赤芍30g，煎取1000mL，局部皮肤外洗，每日2次。腹泻腹泻分级分级*说明1与基线相比大便次数增加4次/天2与基线相比大便次数增加4～6次/天，需要静脉补液24小时3每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗4出现有生命危险，例如血液动力学紊乱*NCICTCAEv3腹泻常表现为次数增加的稀便，且多为1－2级预防与监测：应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变腹泻预防与监测避免可能加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因)保证液体以避免脱水（但避免餐后1小时内饮水）轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整1，2级：对症治疗，继续服用阿帕替尼3级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量4级：暂停用