血小板无效输注处理

血小板无效输注定义患者在连续2次输注ABO血型相合且足够剂量的血小板悬液后仍处于无反应状态，即血小板计数（PLT）未见显著升高、有时反而下降；输入的血小板在体内存活期很短；血小板增高指数（CCI）和血小板恢复百分率（PPR）不能达标；临床出血倾向未见减轻等。从而未能防治由于血小板数量不足或功能缺陷导致的出血。血小板无效输注•多次输入血小板后，由于产生了免疫相关及非免疫相关因素的影响，致使血小板输注无效，出血趋势不减轻，甚至加重出血。发生率30~70%，此外还可引起发热反应或输血性紫癜。•输注剂量=需要提高的PLT数（109/L）X血容量(L)校正值（0.67）血容量＝体表面积X2.5输注效果评估公式血小板回收百分率（R）•PR%=(输注后血小板计数-输注前血小板计数)×全血容量×100%/输注血小板数•全血容量=体表面积（m2）×2.5•若输注血小板24小时后，PR%〈20%，可判断为血小板无效输注输注效果评估公式CCI=(输注后血小板计数-输注前血小板计数)μL×体表面积（m2）/（输注血小板数×1011）输注后1小时CCI〈7500/μL•12小时CCI〈6000/μL•24小时CCI〈4500/μL连续3次，可判断为血小板无效输注。•评估门诊病人的输注小板效果，可以在输注血小板后10分钟计数，所得结果和输注血小板后1小时计数是一样的.•由于每袋浓缩血小板的血小板数量并不知道,只知道每袋浓缩血小板的血小板数量按规定应》2.5X1011/袋,所以公式在日常医疗实践中难以准确计算。因此只要输注后无法使血小板计数达到预定值，即可认为此次输血小板效果不佳.•有些病人可能有一次输血小板效果不好，而以后几次效果不错。只有在2次及2次以上输血小板效果都不好，才能诊断为血小板输注无效。无效输注的原因•免疫因素•非免疫因素非免疫因素•非免疫相关病因占67.5%•(1）发热及败血症：感染可使血小板生存期缩短,G¯败血症患者的血小板无效输注发生率为57.5%•(2）脾脏肿大：患者比正常人破坏可增加30%。•(3）弥散性血管内凝血：消耗大量血小板非免疫因素•(4）抗菌素的应用：二性霉素B、万古霉素、环丙沙星等•(5）造血干细胞移植：预处理全身照射、GVHD、静脉闭塞病（VOD）、CsA的应用、HLA抗体的产生•(6）其他：成人〉儿童、女性〉男性免疫因素•占17.5％。•血小板相关抗体常出现在血小板输注6次以上的患者中，有报道称反复大量的输注血小板可导致50%左右患者产生同种免疫抗体，相当于红细胞同种抗体产生频率的几十倍。免疫因素•主要的免疫原因是HLA－Ⅰ类同种免疫反应。占血小板相关抗体的79.9％。•血小板表面具有ABO、Le、Ii等红细胞抗原和HLA-Ⅰ类抗原，而HLA-Ⅰ类抗原是血小板表面的固有成分，其Ⅰ类抗原中的A抗原和B抗原起主要作用。引起PTR的最常见免疫性因素是HLA-Ⅰ类抗原。在临床工作中，血小板输注一般不进行血小板配型，因此，供血者和受血者体内HLA不合便会产生相应的抗体，所以当再次输注血小板时，机体会因同种免疫而引起血小板破坏。其主要原因是由于血小板悬液中混合的白细胞表面含有大量HLA-Ⅰ类抗原和参加初次免疫应答的HLA-Ⅱ类抗原。故当输注含有白细胞的血小板后，HLA抗体与输注的血小板结合，血小板被网状内皮系统破坏和快速清除，导致PTR。•（再生障碍性贫血患者HLA同种免疫反应的发生率比急性白血病患者高）。免疫因素•HPA（人类血小板抗原）同种免疫反应。占血小板相关抗体的2.7％。HPA是血小板表面所具有的血小板独特性抗原。输注与受血者不合的血小板就有可能产生HPA抗体，其中最常见为抗HPA-1a抗体，我国HPA-1a阳性者大于99%，阴性者少见，HPA-4a是引起PTR的主要原因之一，所以在我国因HPA抗体引起的PTR不多见，HPA常与ＨＬＡ抗体共存，但作用并不强。存在于血小板糖蛋白上，HPA被国际正式命名的抗原有22个。免疫因素•ABO血型不合。红细胞血型抗原也存在血小板表面，以ABO抗原最为重要。血小板输注效果除了与HLA匹配度有关，还与ABO相容性有关。•血小板自身抗体。•药物相关的血小板抗体。相关检查•淋巴细胞毒试验（lymphocytecyto-toxicitytest，LCT）——筛检HLA-Ⅰ类抗体。•一般使用18～60株不等的型特异性已知的细胞，谱细胞供者提供的淋巴细胞被保存在液氮中并仅在试验使用当天才被融化，这些淋巴细胞要具有以下特点:（1）必须包含大多数WHO命名的抗原特异性的HLA-Ⅰ类抗原;（2）谱细胞必须能够鉴定血小板输注患者中出现频率高的HLA抗体并确定其特异性（主要是抗-A2，也有抗-A9，-B12或-B5）。如何防治血小板无效输注白细胞过滤•由于HLA抗体是导致免疫性无效输注的主要原因，血液中HLA抗原主要存在于白细胞上，故去除白血病成为有效手段•给急性粒细胞白血病患者输注未去白细胞的血液成份和去白细胞的血液成份，无效输注的发生率分别为9%和2%。证明白细胞去除有明显效果。•滤除白细胞分为储存前、储存后和输用前（床边）三种方式。白细胞过滤•白细胞过滤的原理是通过机械的阻滞作用以及依赖白细胞的黏附特性使血液通过特殊材料制成的滤膜后将白细胞黏附在其上。优质的白细胞过滤器，可以使每单位血液中残留白细胞数低于106个，红细胞回收率90％，血小板回收率≥85％。由于5×106白细胞可以引起白细胞抗体的产生,因此血液经白细胞过滤后可以使白细胞抗体产生的几率大大降低。白细胞滤过的其他作用•1．预防非溶血性输血发热反应：发生的主要原因是输入的供者血液成分中的白细胞与受血者发生了同种免疫反应，产生了白细胞抗体而导致发热等症状。此类输血反应与输血次数和受血者的性别（女性多于男性）和有无过敏体质（过敏体质多于非过敏体质）有密切关系。国外调查认为，一次输入血液成分中的白细胞含量少于5×108，即去除90％的白细胞，就能有效地防止非溶性输血发热反应的发生。国外许多医院对于既往有2次以上输血发热反应的患者常规使用去除白细胞血液制品。白细胞滤过的其他作用•但是单纯去除白细胞，并不能完全避免发热反应的发生。因为在血液保存过程中白细胞产生的炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、组织胺等物质被不断释放到血浆中，这些物质也与非溶血性发热反应的发生明显相关，滤器无法清除。如果在血液贮存前去除白细胞，可明显降低炎性细胞因子。白细胞滤过的其他作用•2.巨细胞病毒（CMV）、人类嗜T淋巴细胞性白血病I型病毒（HTLV-Ⅰ）和克雅氏病（CJD）病毒与白细胞呈高亲和性，去除白细胞可防止这些病毒的传播。我国是CMV高发地，使用CMV血清学阴性供者成分血及白细胞滤过是预防输血传播CMV主要方法。白细胞滤过的其他作用•3．预防输血后移植物抗宿主病发生:一般认为输注血液中残留的白细胞数低于107,可使发生输血后GVHD的危害大为降低。白细胞滤器可减少白细胞的输注，故可以降低发生的危险。但不能认为它可完全预防TA-GVHD，已经有输注经滤器减少白细胞后的血液发生TA-GVHD的报道。白细胞滤过•注意应用过程中不能冲管。辐照血小板•血小板经过一定剂量的放射线（γ或χ射线）照射后输注给患者。它能快速穿透有核细胞，直接损伤细胞核的DNA，造成淋巴细胞丧失有丝分裂的活性、停止增殖。能灭活淋巴细胞，也可抑制细胞抗原性（但不能完全去除），而降低同种免疫性。•能保持其它细胞的功能和活力。辐照血小板的其他功能•GVHD:由于异体血液中含有大量的淋巴及NK等细胞，它们可以发动针对受体靶器官的免疫反应，导致GVHD的发生。•发生条件：1.输入的淋巴细胞有活性，可以增殖。血液越新鲜，危险度越高。尤其是采集3天内的血液（2周）。2.受血者的免疫功能低下，不能分辨外来的淋巴细胞。3.供血人的HLA与受血者很相似（亲属）。能顺利进入体内而不被驱逐。辐照血小板的其他功能•血液辐照技术由于能使淋巴细胞灭活，停止增殖，目前已经越来越多地应用于骨髓移植后患者、免疫力低下患者（新生儿，老人，化疗病人）的输血，亲属间输血，以预防输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHD）的发生特别。辐照血的缺点•值得注意的是，辐照可使红细胞制品K+含量迅速升高，游离K+在辐照后的一周内迅速升高，明显高于不辐照组，脆性试验也表明辐照红细胞抵抗低渗能力低于不辐照组，表明辐照对红细胞膜有一定的损伤。尽管损伤是照射瞬间产生的，但随着储存时间延长会加重损伤。并显示出一定的剂量关系。因此对不能耐受较高K+的新生儿、早产儿、肾功能不全患者及需要快速大量输血的患者等，应注意高K+的问题，辐照后应立即输用，不能用储存的辐照血。美国FDA血制品建议委员会推荐照射后红细胞保存期不能超过28天（我国）。白细胞——污染、垃圾•但近代医学研究表明，血液中非治疗性成分如白细胞等是一种“污染物”，其同种异体输注会产生白细胞抗体，引起一系列副作用如非溶血性发热性输血反应、HLA同种异体免疫反应、血小板输注无效、输血后移植物抗宿主病、传播嗜白细胞病毒。因此，血液及其成分去除白细胞对输血安全和临床治疗具有重要作用。如何选择血小板•随机（去除白细胞）血小板检测HLA抗体，输HLA配合的PLT(特配），并评估效果HLA配合的供者的HPA定型HLA和HPA配合性的血小板HLA配合的血小板仍输注无效如产生临床输注无效如果检测到HPA抗体非免疫因素尚不能完全避免无效输注发生•LCA敏感性较差，不能查出所有HLA抗体。•HPA抗体目前尚不能检测。•有少数患者在既没有检测到HLA也没有HPA抗体的情况下，输注了匹配的血小板后仍然没有计数的提升。这种情况可能是非免疫因素影响了输入的血小板的作用，也有可能存在有至今未明确的抗体而引起输注无效。•对于已经发生HLA抗体的无效输注患者，仍应坚持白细胞滤过。避免更多、不同的HLA抗体的产生。难治病例•有些病人发生HLA/HPA同种免疫反应，又找不到合适供血者，对他们的处理是很困难的。没有证据表明输注不相合的血小板给发生同种免疫反应的病人对病人有好处，这种输注不会增加血小板计数，而且应当停止预防性血小板输注。如果发生出血，输注随机献血者或最匹配献血者的血小板（尽管不完全相合）可能会缓解出血严重程度，虽然这时需要更大剂量的血小板。可以尝试的其他方法•除外非免疫因素。•严重同种免疫输注无效的其他措施方法包括：如大剂量静脉输注免疫球蛋白，大量丙球可暂时性封闭抗体，减少免疫性因素所致血小板的无效输入。剂量：0.4g/kg，连用5天，再输血小板•脾切除手术及血浆置换。•严格血小板输注的指征。问题：•1、血小板输注剂量是如何计算的？•2、无效输注的原因？•3、防治血小板无效输注常用的方法？