晚期前列腺癌的治疗原则-课内删减版

晚期前列腺癌的治疗原则内分泌治疗在前列腺癌治疗中的位置高分级PIN转移性激素抵抗根治性前列腺切除术放射治疗观察等待（内分泌治疗）放射治疗内分泌治疗观察等待内分泌治疗M1HRT1-2N0M0T3-4NxM0局部晚期局限性可选治疗方法时间化疗（内分泌治疗）TNM分期TNM分期前列腺癌低中高危评价标准随访T3a随访T3a3D-CRT•三维适形放疗和调强放疗IMRT成为放疗主流•局部晚期T3-4N0M0治疗原则以辅助性放疗和内分泌治疗为主,转移性癌行姑息性放疗,减轻症状,改善生活质量远处转移和/或骨转移,PSA升高晚期前列腺癌的内分泌治疗内分泌治疗是目前前列腺癌的主要治疗方法，大多数患者起初都对内分泌治疗有效，但经过中位时间14～30个月后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为激素非依赖前列腺癌。在激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效，称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）而对二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗过程中病变继续发展的则称为激素难治性前列腺癌（HRPC）二线内分泌治疗•加用抗雄激素药物:对于单一去势患者,加用后约60-80%PSA下降50%,有效4-6月;•停用抗雄药物:对于联合MAB患者,推荐停用,4-6周后,约1/3患者出现”抗雄药物撤退综合征”,PSA下降50%,有效4月;•抗雄药物互换:少数病人有效•肾上腺雄激素抑制剂:酮康唑,皮质激素;•低剂量雌激素药物:雌二醇等•血清睾酮达去势水平（＜50ng/dl）•间隔两周连续3次PSA升高•抗雄激素撤退治疗4周以上•二线内分泌治疗期间PSA进展•骨或软组织转移病变有进展中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2009版—前列腺癌诊断治疗指南经FDA批准可用于HRPC患者的药物雌二醇氮芥米托蒽醌多烯紫杉醇•近两年来，美国FDA根据多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究结果先后批准了前列腺癌疫苗sipuleucel-T、地诺单抗（denosumab）、醋酸阿比特龙、卡巴他赛4种新药上市其治疗的基本程序是分离患者的CD45+白细胞,于体外暴露于融合蛋白PA2024后,再将其经静脉回输给患者。临床接受sipuleucel-T治疗者可获得一定程度的免疫应答,但不少病例仍未能达到预期效果。未来的研究重点可能为sipuleucel-T与免疫调节因子相结合,以提高机体免疫应答。前列腺癌免疫治疗新进展——sipuleucel-TCRPC•各国《前列腺癌诊治指南》都推荐内分泌治疗是晚期前列腺癌的首选治疗方法，但内分泌治疗平均2年左右，激素敏感型前列腺癌将转变为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）和激素难治性前列腺癌（HRPC），近些年，国外文献经常将HRPC称为去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。•去势治疗的失败既往多认为是由于癌细胞发生突变，其生长不再依赖雄激素。但基础研究发现并不完全如此，前列腺癌细胞仍然部分依赖雄激素。外源性雄激素阻断后，前列腺癌细胞内雄激素生物合成酶逐渐出现过表达，使得肿瘤内雄激素合成增加，导致肿瘤细胞微环境中雄激素的实际浓度超过了血液中监测到的浓度。阿比特龙•醋酸阿比特龙(AA)就是针对这一发现而开发的新药，在体内AA可转化为阿比特龙，阿比特龙对细胞色素P450C17(CYP17)活性具有选择性抑制，CYP17是雄激素生物合成关键性酶，通过抑制CYP17活性，而降低血中及肿瘤组织中雄激素水平，从而达到抑制前列腺细胞生长的作用。•2010年英国学者deBono就报告了COUAA-301研究的中期评价结果，结果显示，AA治疗显著改善OS（14.8个月vs.10.9个月，HR=0.65）、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（10.2个月vs.6.6个月，HR=0.58）、影像学PFS（5.6个月vs.3.6个月，HR=0.67）和PSA缓解率（38.0%vs.10.1%，P均0.0001）。•2011年4月，FDA批准醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗多西他赛化疗的转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）。本届EMCC年会上报告的COU-AA-301研究的终期结果显示，AA可显著延长多西他赛治疗后mCRPC患者的OS，显著改善患者的功能状态，疲劳评分也显著改善。••而对转移性CRPC患者多西他赛化疗失败后，NCCN《前列腺癌临床实践指南》v4.2011版中增加了醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗方案，同卡巴他赛一样作为二线治疗的备选方案。当然，在二线治疗方案中，NCCN中还提及其他可以选择的方法，包括米托蒽醌、再次使用多西他赛、二线ADT以及参加临床研究等。AntiandrogensSecond-linehormonalmanipulationsTotalDrugPatients(n)%50%PSAresponseDuration(months)ScheretalHigh-dosebicalutamide(150mg/day)51144JoyceetalHigh-dosebicalutamide(150mg/day)3123NAKucuketalHigh-dosebicalutamide(150mg/day)5220NAKassoufetalNilutamide(200or300mg/d)28297DesaietalNilutamide(150or300mg/d)145011DebruyneetalCyproteroneactetate(100mgbid)16143.6尼鲁米特醋酸环丙孕酮HRPC的治疗对于激素难治性前列腺癌（HRPC）目前有以下化疗方案可供选择：以docetaxel（多烯紫杉醇）为基础的化疗方案以mitoxantrone（米托蒽醌）为基础的化疗方案其他可选择的化疗方案有：estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（长春花碱）estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16）DiseaseBurdenMedianSurvivalChemotherapyIndicatedRisingPSAonly~4years?NoAsymptomaticmetastases(limited)~18to24monthsIndividualizeAsymptomaticmetastases(extensive)~18monthsYesSymptomaticmetastases~9to16monthsYesBeerT,modifiedWhenShouldChemotherapybeStarted?激素非依赖前列腺癌的骨转移治疗双膦酸盐放射治疗镇痛药物治疗双磷酸盐的类型•双磷酸盐化学结构与人体内的焦磷酸盐相似,可取代骨基质的焦磷酸盐与羟基磷灰石晶体结合,阻止骨生长和分解,从而影响癌症患者的骨代谢。•根据侧链的不同,双磷酸盐可分为三代。第一代为不含氮的双磷酸盐,如依替磷酸、氯屈磷酸。第二代为含氨基的双磷酸盐,如帕米磷酸、阿伦磷酸,其抗骨质吸收作用明显优于第一代产品。第三代为异环型含氮双磷酸盐,如唑来磷酸、伊班磷酸,其抗骨质吸收作用更强,临床应用也更方便。双膦酸盐药物（BPs）相对作用强度年、代代表产品伊替膦酸钠1第一代氯屈膦酸钠10第一代帕米膦酸钠100第二代博宁、固令利塞磷酸钠1000第二代阿仑膦酸钠10000第二代伊班膦酸钠50000第三代艾本、佳诺顺、邦罗力佐来磷酸钠100000（有的人称为第四代）唑莱磷酸、卓莱、择泰药物类型双磷酸盐的作用机制•双磷酸盐有很强的骨亲和性,能迅速大量吸附在骨质破坏部位的骨小梁表面,通过与骨骼的结合阻滞矿物质骨和软骨的再吸收,阻挡破骨细胞对骨的破坏溶解;•被有活性的破骨细胞摄取后,可抑制破骨细胞活性,并诱导破骨细胞凋亡。•此外,双磷酸盐还能抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质,抑制新生血管形成。•近年来,体外研究发现唑来磷酸还有直接抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。在前列腺癌治疗中的作用•前列腺癌的骨转移等具有显著疗效:每三周予唑来磷酸4mg组骨相关事件发生率明显低于安慰剂组(38%vs.49%)•与安慰剂组相比,唑来磷酸4mg组患者疼痛减轻,但中位生存期和生活质量评分差异无统计学意义。前列腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松•长期剥夺雄激素治疗,患者的骨密度明显降低,增加了骨折风险;•双磷酸盐不仅能预防骨丢失,还能增加骨密度与化疗及放疗的联合作用•体外研究显示,双磷酸盐联合应用化疗药物具有一定的协同抗肿瘤作用•Efstathiou等观察了多西紫杉醇、磷酸雌二醇氮芥以及唑来磷酸的协同作用。•共入组49例转移性激素非依赖性前列腺癌患者,22例患者PSA有反应,平均进展时间414个月,总生存期为1313个月。39例疼痛患者中有21例患者疼痛改善达1度或以上不良反应-肾功能损伤•双磷酸盐类药物都存在一定的肾毒性,可导致血肌酐水平升高。•静脉给药时较易引起肾毒性,尤其是快速静脉给药时。10%～15%的患者在应用唑来磷酸(4mg,15min)的过程中出现肾功能损伤•多数都是暂时性,且程度较轻,停药后多可恢复至正常,仅少数患者可发展为急性或慢性肾衰竭;•临床静脉使用双磷酸盐时,应缓慢滴注(4mg溶于100ml生理盐水中,长于15min)以减少肾毒性。还可采取其他措施以减少肾功能损伤的发生,如用药前水化(饮水2杯)、避免同时使用肾毒性药物骨坏死•骨坏死则是目前为止发现的唯一一个与双磷酸盐应用相关的长期并发症;•最常见于颌面骨,发生率约为7%;•目前尚无有效的方法治疗双磷酸盐相关性骨坏死•临床医师和患者应提高对本病的认识,对应用双磷酸盐治疗的患者进行有创口腔检查(尤其是拔牙)时应慎重。•患者平时应加强口腔卫生护理,尽量避免发生口腔疾病。低钙血症•治疗恶性肿瘤引起的高钙血症是双磷酸盐的一个重要临床适应证,但其同时可能会导致低钙血症的发生。•一项唑来磷酸的Ⅲ期临床研究中,唑来磷酸组中39%的患者发生低钙血症,而对照组中发生率仅为7%。•接受双磷酸盐治疗的前列腺癌患者都应当监测血钙水平,必要时给予补充钙及维生素D。外放射治疗•对内分泌治疗失效且骨转移灶仅局限于一处或几处的前列腺癌患者,局部外放射治疗(EBRT)是缓解骨骼转移灶所引起疼痛的首选治疗手段。•有54%患者疼痛完全缓解,如结合部分缓解率,可高达90%。•半身放射(half2bodyirradiation,HBI)主要用于止痛剂及其他治疗方法(化疗、内分泌治疗、局部治疗)无效的多发性骨转移患者疼痛剧烈时。•HBI姑息作用的有效率为52%～78%局限性•虽然外放射治疗对局部骨转移所引起的疼痛症状具显著疗效,但对骨髓有抑制作用及对邻近正常组织存在副作用•对多处骨骼转移或已接受外放射治疗的同一骨转移灶复发的前列腺癌患者一般不建议使用,而应考虑放射性同位素治疗Thankyou