抗精神病药物16

抗精神病药张春林药物治疗概述精神障碍的药物治疗是指通过应用精神药物来改变病态行为、思维或心境的一种治疗手段。由于对大脑及其障碍的了解有限，精神障碍的药物治疗可以说仍然是对症性的、经验性的。3眼瞎的诺贝尔额叶切除手术英文为Lobectomy。大脑每个半球分为四个叶，额叶是其中最大的一个，大约占1/3体积，切除以后人会失去很多功能，包括很大一部分的性格。几乎就是一个行尸走肉，和正常人相比唯一相同的地方就是还可以呼吸。4•额叶切断术手术器具具有讽刺意义的是，这在现在看来绝对是极端不人道的手术，可是当年手术的创始人莫尼兹却因此获得了1949年的诺贝尔医学奖。56此手术被广泛用于治疗不听从管理的精神病患者。在《飞越疯人院》一书问世以后，美国和欧洲掀起了一系列反对滥用电击治疗及虐待精神病人的运动，通过了限制精神病院权力的法律条文，精神病人的生存状况才得到很大改善。71.治疗精神病:用于控制精神分裂症或其他精神病的兴奋躁动、紧张不安、幻觉、妄想等症状，对忧郁症状及木僵症状的疗效较差。对Ⅱ型精神分裂症患者无效，甚至可加重病情2.……3.……4.……5.……6.……氯丙嗪8氯丙嗪第二次世界大战后，法国南部的精神病院里人满为患。在那里，患有幻觉症状的病人行动通常会受到限制。由于身上长期缠有限制其活动的布条，很多病人的皮肤出现了皮疹。据说，当时有一个好心的医生非常同情这些人的遭遇，于是尝试使用一种新发现和合成的化合物——氯丙嗪来减轻他们的痛楚。9氯丙嗪人们最初设计次化合物的目的是希望合成一种抗组胺药物来减轻皮疹并作为即一种止痛剂起镇痛作用。确实，该药能够延长麻醉药的作用，并且在过去一直被用于外科手术全身麻醉。因此1952年1月19日，在法国著名的军事医Valde，Grace，HenriLaborit和他的同事们让那些患有皮疹和经常产生幻觉的病人服用该抗组胺药。10氯丙嗪11在1953~1955年间，该药的抗精神病临床应用经加拿大由欧洲传播至美国，在那里由SmithKline公司以商品名Thorazine进行销售。20年之后，随着对治疗精神病作用机制的深入研究，人们发现该药更多的是通过多巴胺D2受体，将抗精神病作用与抗多巴胺能作用相关联从此构成了抗精神研究领域今后几十年的主导方向。发现氯丙嗪的幸运加快了精神疾病治疗方法的发展，当然，倘若没有这方面的原因，多巴胺系统与精神疾病之间的关系也一定会通过其他细心地观察而发现。保罗•杨森博士－现代精神药理学的奠基人－诺贝尔医学奖获得者（维思通）氟哌啶醇维思通维思通长效针剂195819932002抗精神病药物治疗的金标准分裂症治疗新的金标准分裂症治疗的未来19521972氯氮平第一个新型药物氯丙嗪第一个抗精神病药物抗精神病药物发展史精神药物（psychotropicdrugs）在传统上按其临床作用特点分为：①抗精神病药物（antipsychotics）；②抗抑郁药物（antidepressants）；③心境稳定剂（moodstabilizers）或抗躁狂药物（antimanicdrugs）；④抗焦虑药物（anxiolyticdrugs）。还有用于儿童注意缺陷和多动障碍的精神振奋药（psychostimulants）和改善脑循环及改善神经细胞代谢的脑代谢药（nootropicdrugs），将在相应章节中介绍。多数精神药物是亲脂性化合物，易于肠道吸收和通过血脑屏障，最终到达脑部而起作用。除锂盐外，多数精神药物血浆蛋白结合率高，过量中毒不易采用血液透析方法清除。精神药物主要通过肝脏代谢，导致极性增强、亲水性增加，有利于肾脏排泄。精神药物也可通过乳汁排泄，故服药的哺乳期妇女需放弃哺乳。抗精神病药物（一）第一代抗精神病药又称神经阻滞剂（neuroleptics）、传统抗精神病药、典型抗精神病药，或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体，治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高。代表药为氯丙嗪、氟哌啶醇等。第一代抗精神病药物可进一步按临床作用特点分为低效价和高效价两类。主要有吩噻嗪类，丁酰苯类和硫杂蒽类。吩噻嗪类以氯丙嗪为代表，有较强的镇静作用和中等程度的锥体外系反应。丁酰苯类以氟哌啶醇为代表，镇静作用较弱，锥体外系不良反应明显。硫杂蒽类以氯普噻吨（泰尔登）为代表，有较强的镇静作用和较弱的致锥体外系反应，（二）第二代抗精神病药又称非传统抗精神病药、非典型抗精神病药、新型抗精神病药物等。第二代药物在治疗剂量时，通常较少或不产生锥体外系症状和催乳素水平升高作用分为四类：①5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂（serotonin-dopamineantagonists,SDAs），如利培酮、齐哌西酮（ziprasidone）。②多受体作用药（multi-actingreceptortargetedagents，MARTAs），如氯氮平、奥氮平、喹硫平、左替平（zotepine）。③选择性D2/D3受体拮抗剂，如氨磺必利（amisulpride）、瑞莫必利（remoxipride）。④D2、5-HT1A受体部分激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，如阿哌普唑（aripiprazole）。作用机制目前认为，几乎所有的抗精神病药物都能阻断脑内多巴胺受体（尤其是多巴胺D2受体）而具有抗精神病作用。第一代抗精神病药（尤是吩噻嗪类）主要有4种受体阻断作用，包括D2、1、M1和H1受体。新一代抗精神病药在阻断多巴胺D2受体基础上，还通过阻断脑内5-羟色胺受体（主要是5-HT2A受体），增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断的副作用。新一代抗精神病药中：5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂（SDAs）类抗精神病药受体作用相对简单，主要是5-HT2和D2受体的阻断作用；多受体作用药（MARTAs）类抗精神病药的多受体阻断作用系传统药物与SDAs类药物受体作用的综合，但D2受体阻断的副作用相对少见，如氯氮平就可以阻滞D1、D2、D3、D4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7、1、2、M1、H1等至少14种受体；选择性D2/D3受体拮抗剂如氨磺必利等受体阻断作用明确简单；而D2受体部分激动剂如阿哌普唑则与以往药物有所不同，主要通过减少多巴胺释放起到治疗作用。抗精神病药物的几个主要受体的阻断作用特点分述如下。①多巴胺受体阻断作用：主要是阻断D2受体。脑内多巴胺能系统有四条投射通路。中脑-边缘通路，与阳性症状、与抗精神病作用有关中脑-大脑皮质通路，与药源（阴性症状）有关；中脑（黑质）-纹状体通路，与锥体外系副作用、TD、恶性症状有关；下丘脑-垂体的结节漏斗通路，与催乳素水平升高导致的副作用有关。多巴胺假说：大脑的DA投身②5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断5-HT2A受体。5-HT阻断剂具有潜在的抗精神病作用，5-HT2/D2受体阻断比值高者，锥体外系症状发生率低并能改善阴性症状。③肾上腺素能受体阻断作用：主要是阻断1受体。可产生镇静作用以及体位性低血压、心动过速、性功能减退、射精延迟等副作用。④胆碱能受体阻断作用：主要是阻断M1受体。可产生多种抗胆碱能副作用，如口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍等。⑤组胺受体阻断作用：主要是阻断H1受体。可产生镇静作用和体重增加的副作用。传统抗精神病药物的作用机制M1受体阻断:-便秘-口干-视物模糊α1受体阻断:-低血压-眩晕-嗜睡副反应:EPS催乳素水平升高D2受体阻断:-抗精神病作用D2α1M1传统抗精神病药H1受体阻断:-体重增加-嗜睡StahlSM,MartinDunitzLtd.1999主要通过拮抗D2受体，发挥抗精神病作用传统抗精神病药物特点：对幻觉、妄想等作用突出对情感淡漠等症状及情感症状几无作用副作用明显阻断5HT2A受体:-调节多巴胺的释放,减轻EPS-改善阴性症状/情感症状-副反应:EPS高催乳素血症阻断D2受体:-抗精神病作用D2新型抗精神病药物5HT2AStahlSM,MartinDunitzLtd.1999新型抗精神病药物的作用机制StahlSM,MartinDunitzLtd.1999主要通过拮抗D2受体及5-羟色胺受体，发挥抗精神病作用新型抗精神病药物特点：对幻觉、妄想作用于传统药物同样突出改善情感淡漠等症状及情感症状安全性明显优于传统药物新型抗精神病药物各受体作用比较维思通＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋＋＋＋氟哌啶醇＋＋＋＋＋＋－＋＋－氯氮平＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋奥氮平＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋D25-HT2AM1H1α1α2*PickarD.ProspectsforphamacotherapyofSchizophreniaLancent.1995.抗幻觉、妄想等阳性症状EPS、泌乳素水平升高抗情感淡漠等阴性症状、调节D2释放，减轻EPS减轻EPS抗胆碱能反应，如口干、便秘镇静、抗焦虑过度镇静、体重增加镇静心血管问题减轻抑郁性问题抗精神病药作用概要1.主要治疗效果表现在抗幻觉妄想，抗淡漠退缩作用及镇静作用。2.抗精神病药可以影响中枢系统DA、5-HT、NE、Ach、H、AA、NP等递质系统，抗幻觉妄想作用与中脑皮质系统（A10）的D2受体阻滞作用有关，抗淡漠退缩作用可能与5-HT2阻滞作用有关，而抗精神运动兴奋作用则与α1阻滞作用有关。3.典型性抗精神药对中枢黑质纹状系统，中枢边缘系统中脑皮质系统的DA受体均有阻滞作用；而非典型性抗精神病药主要作用于后两系统，它们对黑纹体系统的不同影响，它们对黑质纹状体系统的不同影响可能是其锥外副作用也有所不同的主要原因。4.抗精神病药服用后能立即占据脑内D2受体，但需连续用药数周后才能引起中脑边缘系统（A10）DA神经元的去极化阻滞，突触前DA神经元去极化阻滞引起DA释放较少以及药物对突触后D2受体阻滞，可能共同决定抗精神病作用的发挥，前者可能是抗幻觉妄想效应需要连续用药数周之后才能发挥的主要机制。抗精神病药的药理作用与临床效应抗D1作用抗幻觉、妄想作用，抑制迟发运动障碍抗D2作用抗幻觉、妄想作用，致锥体外作用，内分泌副作用，致迟障碍、抑呕吐抗D4作用氯氦平主要作用抗α1作用镇静效果、？？、低血压。（基本上是副作用，Hal~此类）抗α2作用抗抑制、血压上升。（振奋激活，卡比咪嗪）抗5-HT1A抗抑郁、抗焦虑效果抗5-HT1B镇静、抗躁狂作用抗5-HT2作用抗淡漠作用，改善接触，及？pankinson？症状抗5-HT3作用改善认知，抑制呕吐抗H1作用镇静、催眠、抗焦虑效果抗M1作用锥外等——抗δ作用抗幻觉、妄想效果及抗淡漠退缩、改善接触作用M1受体阻断作用的临床效应正效应：抗锥外系副作用负效应：中枢抗M1作用：意识障碍、幻觉、痉挛、家中TD症状外周抗M2作用：口渴、唾液分泌减少、鼻塞、瞳孔扩大、便秘、肠麻秘、排尿及射精障碍。DA投射系统DA代谢增强作用DA神经元紧张增强作用典型Nlp非典型Nlp典型Nlp非典型Nlp黑质纹状体系统+++++++++—中脑边缘系统++++++++++++中脑皮质系统++++上表提示：抗精神病作用主要在中脑边缘系统，中脑皮质系统，而黑质纹状体系统的DA活动组织与锥体外系副作用有关。长期服用抗精神病药后，锥外副作用常可逐渐减轻（即耐受性形成），而抗精神病作用则无耐受性，与此相对应，抗精神病药对黑质纹状体系统及中脑边缘系统DA活动的影响具有耐受性，即随着用药时间延长，抗精神病药引起这些脑区DA代谢元进等作用也逐渐减弱神志消失，而中脑皮质系统不受影响，始终呈DA代谢亢进状态。临床应用抗精神病药物的治疗作用可以归于三个方面：①抗精神病作用，即抗幻觉、妄想作用（治疗阳性症状）和激活作用（治疗阴性症状）；②非特异性镇静作用；③预防疾病复发作用药物治疗原则一、一旦确诊，即开始药物治疗二、以单一用药为宜。三、用药个体化。四、小剂量起始，根据病情和治疗掌握药物滴定，速度。五、足量足疗程治疗。